自從 1864 年 Peter Griess開發(fā)出第一個有機疊氮化合物——苯基疊氮，至今為止已經(jīng)有近 160 多年的歷史。隨后，Curtius 開發(fā)出了 HN3，并由此發(fā)現(xiàn)了羧酸與疊氮化物作用生成的?；B氮可以重排為異氰酸酯 (Curtius 重排)。
以酸或者酰鹵作為反應(yīng)底物，引發(fā)形成的酰基疊氮中間體在加熱條件下，釋放氮氣，發(fā)生親核性重排形成異氰酸酯的一類反應(yīng)稱為Curtius重排。也叫做Curtius rearrangement（庫爾修斯重排）。
它是一類親核重排反應(yīng)，其中原位生成的異氰酸酯可以與各種親核試劑反應(yīng)，直接水解得到伯胺，也可得到氨基甲酸酯，脲等各種N-酰基衍生物。該機制包括隨著氮氣的釋放，R基團(tuán)從羰基碳向最接近氮上的烷基轉(zhuǎn)移。氣體的釋放推動反應(yīng)進(jìn)行，并最終形成異氰酸酯。
Curtius重排最早是由Curtius于1890年提出。
反應(yīng)定義
Rearrangement of acyl azides to isocyanates
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
反應(yīng)機理
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
Curtius重排反應(yīng)機理(以酰氯為例，熱重排)，首先疊氮化物進(jìn)攻酰氯的羰基碳原子發(fā)生親核加成、再消去氯離子形成親核取代產(chǎn)物?；B氮化物。
起初認(rèn)為酰基疊氮化物在加熱條件下放出氮氣，產(chǎn)生親電性氮賓(nitrene)中間體，然后氮賓保持立體構(gòu)型不變的情況下進(jìn)行重排反應(yīng)，得到產(chǎn)物異氰酸酯。后來的研究證實，熱分解重排過程是一個協(xié)同過程，即釋放氮氣和重排成異氰酸酯是同時發(fā)生的，中間并不經(jīng)過形成氮賓中間體。
Curtius重排可兼容大量官能團(tuán)，并可作為合成模塊，通過加入不同基團(tuán)與異氰酸酯反應(yīng)得到不同結(jié)構(gòu)，當(dāng)在叔丁醇存在下進(jìn)行反應(yīng)會得到Boc保護(hù)胺，而當(dāng)在芐醇存在下，可得到Cbz保護(hù)胺。Curtius重排經(jīng)過百年發(fā)展已經(jīng)有了更多的延伸，當(dāng)羰基α位存在鹵素或羥基時，會形成醛或酮。而疊氮試劑也由易爆疊氮化鈉改為疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。
?；B氮制備
酰基疊氮的形成是Curtius重排反應(yīng)的關(guān)鍵，制備酰基疊氮主要有以下三種方法。
Route 1 : 以羧酸為反應(yīng)底物與肼作用得到酰肼，然后再用亞硝酸處理酰肼來制備。
Route 2 : 分子中含有對水或強酸敏感官能團(tuán)的化合物可利用羧酸直接與二苯基磷酰疊氮（DPPA）反應(yīng)制備。
Route 3 : 使用羧酸為底物，制備酰氯或者混合酸酐，然后酰氯或混合酸酐與堿金屬的疊氮鹽(如疊氮化鈉)或疊氮三甲基硅烷反應(yīng)制備。
起源與發(fā)展
Curtius 重排是一類廣泛應(yīng)用于制備異氰酸酯及其二級產(chǎn)物的反應(yīng)，原則上可視為脫羧胺化反應(yīng)。
早期的合成方法中羧酸首先轉(zhuǎn)化為酰氯，進(jìn)而與疊氮化鈉作用形成?；B氮。接著，該?；B氮在加熱條件下經(jīng)過脫N2/重排歷程生成異氰酸酯。隨后，異氰酸酯水解或與其他親核試劑如胺或醇反應(yīng)得到伯胺、脲衍生物、以及氨基酸酯等。
后來，Shiori等人報道了一種更為溫和的方法，在室溫條件下使用羧酸和 DPPA （二苯基磷酰疊氮化物）直接生成?；B氮，可一鍋法構(gòu)建氨基甲酸酯或酰胺鍵。
最早發(fā)表：
Curtius, Th. Ueber Stickstoffwasserstoffs?ure (Azoimid) N3H. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1890, 23 (2), 3023–3033.
熱門引用：
Azide Monoliths as Convenient Flow Reactors for Efficient Curtius Rearrangement Reactions. Org. Biomol. Chem 2008, 6 (9), 1587–1593.
Boc-Protected Amines via a Mild and Efficient One-Pot Curtius Rearrangement. Org. Lett 2005, 7 (19), 4107-4110.
The Curtius Reaction. In Organic Reactions; American Cancer Society, 2011; pp 337-449
人物介紹：
庫爾提斯 (Theodor Curtius,1857——1928 ，德國化學(xué)家 ) ，生于德國的 Duisburg ，先后跟本生、柯爾伯學(xué)習(xí)化學(xué)，得博士學(xué)位，然后去慕尼黑在拜爾手下工作，為海德爾堡教授。
庫爾提斯發(fā)現(xiàn)了重氮醋酸乙酯（1883），聯(lián)氨（1887），疊氮化合物（1891），吡唑啉衍生物（1891），四嗪衍生物（1906），多肽（ 1904）。 庫爾提斯利用酰氯和疊氮制得疊氮化酰，進(jìn)一步反應(yīng)制得伯胺。
合成應(yīng)用
J.A.Marco等人描述了使用對映選擇性Aldol加成和Curtius重排作為關(guān)鍵步驟的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑(-)-cytoxazone的全對映選擇性合成。關(guān)鍵中間體酸在回流條件下用DPPA和叔丁醇胺在甲苯中處理。該步驟通過自由二級醇官能團(tuán)原位捕獲異氰酸酯基團(tuán)直接且以高收率提供唑烷酮。去除保護(hù)基團(tuán)導(dǎo)致天然產(chǎn)物的形成。
圖片來源：人名反應(yīng)的戰(zhàn)略性應(yīng)用
在D.L.Boger的實驗室中，首次利用逆電子需求Diels-Alder反應(yīng)完成了鏈霉素的首次全合成。為了引入C5吡啶酮胺基團(tuán)，羧酸在苯-水溶液中暴露于Shioiri-Yamada試劑DPPA)中。隨后，在THF/水溶液中用氫氧化鋰進(jìn)行水解，以完成到伯胺的轉(zhuǎn)化。
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抗毒蕈堿生物堿(±)-TAN1251A具有獨特的三環(huán)骨架，由一個1,4-二氮雜雙環(huán)【3.2.1】辛烷環(huán)和一個通過螺碳原子連接的環(huán)己酮環(huán)組成。Murashige等人通過應(yīng)用Curtius重排將氮連接到螺碳原子上。
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S.Kim等人通過相應(yīng)的羧酸的curtius重排制備了胰高血糖素全合成過程中的關(guān)鍵氨基甲酸酯中間體。異氰酸酯中間體相當(dāng)穩(wěn)定，通過NaOMe/MeOH處理，以82%的總收率轉(zhuǎn)化為所需的氨基甲酸酯。
圖片來源：人名反應(yīng)的戰(zhàn)略性應(yīng)用
反應(yīng)實例
Journal of Medicinal Chemistry, 2006 , vol. 49, # 2 p. 716 - 726
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
Synthetic Communications, 2008 , vol. 38, # 1 p. 45 - 53
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
Journal of Organic Chemistry, 1999 , vol. 64, # 23 p. 8702 - 8705
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
Journal of Organic Chemistry, 2003 , vol. 68, # 19 p. 7274 - 7280
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
Journal of the American Chemical Society, 2002 , vol. 124, # 49 p. 14759 - 14769
圖片來源：摩熵化學(xué)（MolAid）
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來源：碳?xì)鋽?shù)科
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