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人工智能帶來的革命仍在繼續(xù)：從沃森（Waston）機(jī)器人不到10分鐘診斷出白血病，到AlphaGo擊敗世界排名第一的圍棋選手；從戰(zhàn)場到太空，隨處都可見其身影。其實(shí)，AI也早已滲透進(jìn)科研領(lǐng)域，成為科學(xué)家進(jìn)行學(xué)術(shù)研究的新手段。

現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)構(gòu)建出了化學(xué)界的“Alphago”：科學(xué)家們在《Nature》上發(fā)文證明，AI能夠以前所未有的速率進(jìn)行逆向合成反應(yīng)。

在化學(xué)研究中，由簡單的原料開始合成一個復(fù)雜化合物是非常困難的。而逆向合成則是設(shè)計化合物生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，即化學(xué)家們通過逆向思維，從想要制造的化合物分子開始，然后分析可以通過哪些容易得到的試劑和反應(yīng)序列來合成它，這種方法被廣泛用于制造藥物和其他產(chǎn)品。

逆合成分析法于20世紀(jì)60年代由哈佛大學(xué)教授E. J. Corey提出。Corey教授因發(fā)現(xiàn)這一技術(shù)，獲得了1990年的諾貝爾化學(xué)獎。

過去，科學(xué)家們一直使用計算機(jī)輔助有機(jī)合成的方式，來完成逆合成分析過程。盡管這種方法可以提高合成效率，然而傳統(tǒng)的計算機(jī)輔助方式合成速度仍然較慢，且提供的分子質(zhì)量參差不齊。人類還是需要手動搜索化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，來找到制造分子的最佳方法。

圖丨Marwin Segler

而 Segler團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新AI工具則使這一過程大大縮短。在未來，人類發(fā)現(xiàn)新藥或者其他產(chǎn)品的速度將有望達(dá)到全新水平。

化學(xué)反應(yīng)也如同下棋

其實(shí)，化合物的產(chǎn)生和下棋也有異曲同工之妙。相關(guān)的化合物可以被分解成基本組成成分，這些成分便是“棋子”，而計算機(jī)程序?yàn)檫@些“棋子”提供不同的路徑，然后再在實(shí)驗(yàn)室中將它們合成。

當(dāng)然，理論上來看這似乎是很容易的事情，但在實(shí)踐中卻遇到了困難。Segler說：“化學(xué)領(lǐng)域比圍棋界有更多的可能性，問題也要復(fù)雜得多。”

圖丨和兩種傳統(tǒng)合成方法相比（紅色和綠色），使用新型人工智能算法（藍(lán)色）在較短時限內(nèi)可以完成更多分子的合成路線預(yù)測。

而在最新的研究中，新的AI工具通過深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來學(xué)習(xí)所有已知的單步有機(jī)化學(xué)反應(yīng)——大約1240萬個。這使它能夠預(yù)測在任何單一步驟中可以使用的化學(xué)反應(yīng)。AI工具重復(fù)應(yīng)用這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來規(guī)劃多步驟合成，解構(gòu)所需的分子，直到最終得到可用的試劑。這項(xiàng)工作得到了德國研究基金會的資助。

圖 | 逆合成分析法示意圖

Segler說：“逆向合成是有機(jī)化學(xué)中的終極學(xué)科，一名化學(xué)家需要數(shù)年的學(xué)習(xí)才能掌握它——這像下棋一樣，除了要學(xué)習(xí)專業(yè)知識外，還需要敏銳的直覺和極強(qiáng)創(chuàng)造力。我們所展示出的是：計算機(jī)本身就可以從現(xiàn)有的文獻(xiàn)中學(xué)習(xí)種種規(guī)則及這些規(guī)則的應(yīng)用?！?/span>

目前，許多來自不同學(xué)科的研究人員正在著手研究將深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與蒙特卡洛搜索樹相結(jié)合。蒙特卡洛搜索樹是一種用來評估游戲中移動情況的方法。每走一步，計算機(jī)會模擬無數(shù)種可能發(fā)生的情況，比如如何使象棋游戲結(jié)束，計算機(jī)會選擇最佳方式去走。

圖丨Mike Preuss

類似地，機(jī)器也可以使用這種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來尋找化學(xué)合成中的最佳方式。信息系統(tǒng)專家兼該項(xiàng)研究作者M(jìn)ike Preuss則用一句話總結(jié)了這次的化學(xué)界“Alphago”的成功秘訣：“深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于預(yù)測哪些分子會參加反應(yīng)。蒙特卡洛搜索樹來預(yù)測反應(yīng)的可能性”。

具體而言，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的AI算法擁有一個包含1200萬個已知反應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，其深層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序可以從1200萬個已知反應(yīng)中不斷學(xué)習(xí)，而不是在硬性規(guī)則中進(jìn)行編程。而數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)越多，算法可以探索的化學(xué)途徑就越多，預(yù)測合成路線的準(zhǔn)確度也就越高。

這個算法還運(yùn)用了類似于AlphaGo的蒙特卡羅樹搜索，可將目標(biāo)分解成數(shù)千個可能的節(jié)點(diǎn)，在每一步化學(xué)反應(yīng)后評估最有可能成功的下一步，并進(jìn)一步探索這個“分支”。

圖丨AI算法探索不同的化學(xué)路徑并選擇成功率最高的

在一次測試中，Waller的小組使用該算法嘗試?yán)L制治療阿爾茨海默病的某種藥物中間體的六步合成路線。結(jié)果算法在5.4秒內(nèi)就計算出了與文獻(xiàn)反應(yīng)相同的途徑。

正如Segler說，“人們認(rèn)為，像教計算機(jī)下國際象棋一樣，將大量規(guī)則輸入計算機(jī)，就能夠?qū)崿F(xiàn)想要的效果。但這并不奏效——化學(xué)是非常復(fù)雜的，它不能僅用簡單的規(guī)則去理解。事實(shí)告訴我們，有新反應(yīng)的出版物數(shù)量每十年就會翻一番?；瘜W(xué)家和程序員都無法跟上這種變化。我們需要AI的幫助?！?/span>

藥物合成領(lǐng)域的里程碑

那么，這次的化學(xué)界“Alphago”究竟本事如何呢？

在一項(xiàng)雙盲AB測試中，Muenster 的研究人員發(fā)現(xiàn)，AI生成的合成路線絲毫不遜于經(jīng)過測試生成的的合成路線。

Segler和他的團(tuán)隊(duì)為了測試新AI工具所產(chǎn)生的途徑是否能被有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家分辨出來，向來自中國和德國的兩個研究所的45位有機(jī)化學(xué)家展示了9個分子的兩種潛在合成路線：一種由AI合成的途徑，另一種途徑是由人類設(shè)計的。結(jié)果，有機(jī)化學(xué)家們并不能區(qū)分出來。

Segler說，“我們希望化學(xué)家能通過我們的方法，使用更少的資源，進(jìn)行更少的實(shí)驗(yàn)，生產(chǎn)出能夠提高我們的生活水平的物質(zhì)?！?/span>

事實(shí)上，自20世紀(jì)60年代以來，研究人員一直在試圖利用計算機(jī)能力規(guī)劃有機(jī)化學(xué)合成，但收效甚微。那個時候，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室看上去還像是煉金術(shù)的天堂：成排的試劑瓶，老舊的木制試管，以及俯在案邊忙碌的化學(xué)家。

經(jīng)過50年的快速發(fā)展，實(shí)驗(yàn)室場景在改變，不過，科研人員工作的本質(zhì)沒變，有機(jī)化學(xué)家仍需要不斷描繪所需要的反應(yīng)順序，然后試著遵循這一順序用手煞費(fèi)苦心地進(jìn)行操作。

而隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，人們開始試圖將機(jī)器和人工智能整合至科研進(jìn)程中，通過創(chuàng)造能自動合成有機(jī)分子的設(shè)備，將化學(xué)家們解放出來。

盡管這次的成果并不是第一次在藥物合成中運(yùn)用AI工具，但是，化學(xué)家們?nèi)詫⑦@一發(fā)展視為藥物合成領(lǐng)域的一個里程碑，這不僅是因?yàn)樗梢约铀偎幬锇l(fā)現(xiàn)過程，也是因?yàn)樗悄壳笆褂肁I來標(biāo)記潛在反應(yīng)路線的最有效程序之一。

2018年3月，韓國Ulsan國立科學(xué)技術(shù)研究院的化學(xué)家Grzybowski報告說，他已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室測試了 Segler團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新AI工具算法建議的8條化學(xué)反應(yīng)途徑，并且都成功了。

值得一提的是，Segler團(tuán)隊(duì)的新AI工具的工作原理有別于Grzybowski及其團(tuán)隊(duì)此前發(fā)明的加速化學(xué)合成的Chematica（它需要人將有機(jī)化學(xué)規(guī)則輸入到該系統(tǒng)中供程序使用），因?yàn)樗粡臄?shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，不需要人類輸入規(guī)則。

瑞典計算化學(xué)家Ola Engkvist對這項(xiàng)工作印象深刻。他說:“提高合成化學(xué)的成功率，對藥物研發(fā)項(xiàng)目的速度和效率以及降低成本都有巨大的好處?！?/span>

Segler也透露，這個AI工具已經(jīng)引起了幾家制藥公司的興趣，但他并不認(rèn)為有機(jī)化學(xué)家會因此失業(yè)。“AI將成為化學(xué)家的助手，”他打了一個比方，“GPS導(dǎo)航設(shè)備可能會使紙質(zhì)地圖變得多余，但不是使汽車駕駛員變得多余。”

“在過去的60年里，科學(xué)家們一直試圖通過人工編碼的方式，將合成規(guī)則指定給計算機(jī)，”Waller博士在論文中寫道：“和傳統(tǒng)方法不同的是，我們使用了具備規(guī)劃能力、符號象征能力及自動化學(xué)習(xí)能力的強(qiáng)大算法，這對于計算機(jī)能否在化學(xué)合成中發(fā)揮輔助作用至關(guān)重要。而這一技術(shù)也為滿足人類在農(nóng)業(yè)、醫(yī)療及材料科學(xué)等領(lǐng)域的需求奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。”

-End-

編輯：邢歡 校審：黃珊

參考：

https:///pdf/1708.04202.pdf

https://www./articles/nature25978