在所有合成特征和硒有機化合物,其中一些已被證明是有效的對幾種類型的癌癥細(xì)胞系,如結(jié)腸癌細(xì)胞系(HT29),乳腺腺癌細(xì)胞系(mda-mb-231),胰臟癌細(xì)胞系(PANC-1),惡性黑色素瘤細(xì)胞系(UACC903)(圖1)[3]。然而，這些化合物的抗癌作用機制通常仍不清楚。根據(jù)文獻(xiàn)，硒可能通過兩種不同的途徑抑制癌細(xì)胞的生長。在正常細(xì)胞中，硒可以作為一種抗氧化劑幫助這些細(xì)胞抵御氧化損傷，而在腫瘤前細(xì)胞中，硒會轉(zhuǎn)化為一種預(yù)氧化劑，使這些細(xì)胞更容易受到硒的攻擊。因此，據(jù)報道，腫瘤細(xì)胞一般更容易受到硒化合物所表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性作用的影響。此外，有機硒化合物的抗癌作用還可通過細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)血管活性等途徑實現(xiàn)?；谶@些發(fā)現(xiàn),考慮將硒與化療或化學(xué)預(yù)防藥物結(jié)合,比如SAHA和阿司匹林等,提供新的含硒化合物具有更強的或更好的抗腫瘤藥效果被認(rèn)為是一種很有前途的方法選擇性識別新的抗癌藥物類別(圖2)。 迄今為止，已報道了幾種結(jié)構(gòu)特征各異的有機硒化合物。目前對這些化合物的研究主要集中在其生物活性方面[20-22]。從有機合成的角度，我們認(rèn)為，系統(tǒng)地總結(jié)合成具有強大抗癌性能的有機硒化合物的方法，對于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新的含硒腫瘤治療衍生物也具有重要意義。本文從含硒有機分子的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，對近年來報道的含硒有機分子進(jìn)行了分類，并對其合成方法進(jìn)行了綜述，對今后的新型含硒生物活性小分子的設(shè)計、合成及結(jié)構(gòu)修飾的研究具有一定的指導(dǎo)意義。  2.不同類型有機硒化合物的合成方法 2.1 硒氰酸酯和硒異氰酸酯 硒氰酸酯和硒異氰酸酯在腫瘤中對多種信號通路具有抑制作用。甘瑟首次報道了將硒氰酸鹽引入有機化合物，硒氰酸鉀(KSeCN)作為親核試劑與1,4-二溴甲基苯(8)的偶聯(lián)反應(yīng)得到1,4-雙(硒氰基-甲基)苯(9)(p-XSC)，它是一種強化學(xué)預(yù)防藥理含硒化合物(方案1)。此后不久，Ghose對人口腔癌進(jìn)行p-XSC的檢測，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)預(yù)防作用是由絲裂原激活蛋白激酶和Fas通路誘導(dǎo)的。 硒氰酸酯與現(xiàn)有抗癌藥物最著名和最成功的組合之一可能是SAHA的結(jié)構(gòu)修飾，SAHA是一種現(xiàn)有的組蛋白去乙?；敢种苿?。硒氰酸鹽與SAHA的結(jié)合顯著增加了對組蛋白去乙酰酶的抑制活性(方案2)。含硒阿司匹林衍生物7，其IC 50值達(dá)到2.1-3.4 nM，是氟脲嘧啶(5-FU)治療結(jié)腸癌陽性對照(方案2)[19]的10倍。此外，它對正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性也降低了，表明增強了安全性。Roy和他的同事發(fā)現(xiàn)2-(5-溴戊基)-7-氨基苯并(de)索奎諾林-1,3-二酮(14)對轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有潛在的抗血管生成和細(xì)胞毒性作用。此外，他們也試圖將硒氰酸酯部分移植到該結(jié)構(gòu)上，以進(jìn)一步提高生物活性(方案2)。對合成的硒氰酸酯衍生物(16)的機制研究表明，其抗癌作用可能是通過p53依賴性凋亡誘導(dǎo)的。對于硒異氰酸酯的構(gòu)建，傳統(tǒng)的策略是霍夫曼碳胺反應(yīng)。KOH和三氯甲烷處理初級胺時，原位生成卡賓結(jié)構(gòu)，在回流的THF中，硒和三乙胺反應(yīng)生成相應(yīng)的硒異氰酸酯。也有報道稱，光氣可用于生成異氰酸酯，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為硒異氰酸酯(方案3)。  Fernandez-Bolanos報道了一種一鍋法合成硒異氰酸酯的方法。苯烷胺類甲酰化后,相應(yīng)的甲酰胺經(jīng)過三光氣和硒的反應(yīng)，得到相應(yīng)的硒異氰酸酯的衍生物19和27 - 29(方案3)。該系列化合物的生物活性評價表明, 硒異氰酸酯可以抑制黑色素瘤細(xì)胞生長,前列腺癌和乳腺癌等IC 50值達(dá)到10-40μM,如表1所示,稍微高于相應(yīng)的異硫氰酸酯,這些異硫氰酸酯的IC50值從20~50μM 不等。這種一鍋法的策略是很好的，由于氣相光氣可以被三光氣所取代，因此傳統(tǒng)的氣相光氣合成方法難以實現(xiàn)。此外，硒異氰酸酯可以以甲酰胺為原料一步合成。  2.2 硒化物 硒化物結(jié)構(gòu)存在于許多含硒氨基酸衍生物中，如硒代蛋氨酸(Se-Met, 32)、硒二谷胱甘肽(SeGSH)和甲基硒半胱氨酸(35)，目前被廣泛認(rèn)為是硒在哺乳動物中可能的存在形式(方案4)。然而，據(jù)我們所知，SeGSH的合成尚未見報道。這些含硒氨基酸在體內(nèi)外均經(jīng)過檢測，對不同的癌細(xì)胞系如人乳腺癌細(xì)胞、人結(jié)直腸癌細(xì)胞等均表現(xiàn)出較強的抑制作用。由于該類分子通常具有手性中心，因此構(gòu)建含硒氨基酸的合成方法有兩種。一種方法以純對映體為原料。例如，Cao從d -蛋氨酸(30)經(jīng)幾個步驟合成了31。甲烷硒酸鋰被用來將單硒官能團(tuán)引入31(方案4)。 另一種方法是將含硒氨基酸作為外消旋體混合物，通過水解酶進(jìn)行拆分，具有較高的手性選擇性。例如，Liu報道了一種合成L-甲基硒半胱氨酸的方法(35)。首先通過33與甲硒酸鈉(NaSeMe)反應(yīng)合成了一對硒半胱氨酸對映體。采用L-氨基?；复呋?，分離出兩種對映體(方案4)[41]。 Kang報道了苯氨基乙基硒化物39和40在體內(nèi)和體外對前列腺癌均有抑制作用(方案5)[42]。該反應(yīng)的機理可能與二硒酰胺的還原有關(guān)。原位生成的還原硒可以作為親核試劑進(jìn)攻37生成目標(biāo)化合物39和40。 鉑(II)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等配合物藥物在癌癥治療中應(yīng)用廣泛。由于與Pt(II)配合物的結(jié)構(gòu)相似，Au(III)配合物在這方面也受到了廣泛的關(guān)注。有報道稱，與順鉑相比，部分Au(III)配合物對不同的癌細(xì)胞株具有更強的抑制作用，說明Au(III)配合物也可以作為一種新型的抗癌藥物系列[43]。Ruan在前人研究的Au(III)衍生物43的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了一種硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物42[44]。機理研究表明，42通過誘導(dǎo)線粒體依賴的凋亡和抑制細(xì)胞周期而表現(xiàn)出較強的細(xì)胞毒性(方案6)，硒修飾的卟啉Au(III)復(fù)合物的細(xì)胞毒性作用強于原Au(III)復(fù)合物(43)和順鉑，如表2所示。  甲基硒取代基也被引入核苷結(jié)構(gòu)。林報道2 ',3 ' - 5 ' –Se修飾D一核糖衍生物(46,49和51)能夠誘導(dǎo)半胱天冬酶的細(xì)胞凋亡在不同腫瘤細(xì)胞系(表3)。在他們的合成策略中, 化合物44的2,2’分子內(nèi)環(huán)合是在碳酸二苯酯和碳酸氫鈉存在的條件下，在DMF中反應(yīng)得到2,2’-無水尿苷 (45),然后再經(jīng)過二甲基聯(lián)硒化物和硼氫化鈉的處理得到46。該策略對3 ' -甲基胸苷(49)的合成也很有效。然而，在2,3 ' -分子內(nèi)環(huán)化之前，需要通過甲基化反應(yīng)激活3 ' -羥基。48的后續(xù)開環(huán)反應(yīng)在相似的反應(yīng)條件下進(jìn)行，但溫度較高。林將這種現(xiàn)象歸因于環(huán)應(yīng)變較小，與45相比。對甲苯磺酰酯別選擇性的引入到化合物50中5′c位置作為活性離去基，構(gòu)建5′-甲基硒尿苷。然后，在硼氫化鈉存在的條件下，所得到的甲苯磺酸酯與二甲基二硒發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，形成單硒酰胺(Scheme 7)。   Greenberg及其同事報道，在堿基片段引入硒也可以實現(xiàn)核苷的硒修飾。在這種情況下，糖基上的羥基應(yīng)首先得到充分保護(hù)。52經(jīng)過NBS的介導(dǎo)提供烯丙基溴，然后用二苯基二硒酰胺和硼氫化鈉處理，得到單硒酰胺(54)，過程與上面討論的類似(圖8)。 芳硒的合成方法通常涉及重氮鹽的形成。例如，最近設(shè)計合成了一系列甲基硒與異共促食素和苯他汀衍生物的連接物。在這項工作中，作者打算用甲基硒取代天然產(chǎn)物isoCA-4中的C-3、C-4和C-4’的甲氧基，發(fā)現(xiàn)C-4的取代幾乎不可能發(fā)生。根據(jù)他們的解釋，兩個鄰位甲氧基可能抑制反應(yīng)活性。因此，他們試圖將甲基硒連接到C-4’位置，盡管結(jié)果顯示衍生物的細(xì)胞毒性并不比異辛卡-4高?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們主要關(guān)注C-3取代。本系列中活性最強的分子61a對不同的癌細(xì)胞株具有抑制作用，其IC50值為2-11 nM。(表4)力學(xué)研究表明，61a具有管蛋白的功能，就像isoCA-4一樣。在合成過程中，重氮鹽作為離去基引入硒氰酸鹽基團(tuán)。合成的硒氰酸酯(57)經(jīng)硼氫化鈉還原，隨后與碘甲烷進(jìn)行甲基化，得到甲基(芳基)硒片段。(方案9)Wen報道了一系列含硒/硫的a-4類似物，并檢測了它們對SGC7901、HT1080和KB細(xì)胞株的生物活性，見表5[48]。用硒取代吲哚結(jié)構(gòu)取代了CA-4的B環(huán)和順式雙鍵。以1,2-雙(3,4,5-三甲氧基苯基)二硅烷(64)為硒源，通過重氮鹽63與二硅烷鈉的偶聯(lián)反應(yīng)得到。在三氯化鐵和碘的存在下，二硒酰胺鍵斷裂，在微波反應(yīng)下把吲哚基部分連接起來。(表10)。     Moreno報道了一系列含硒嘧啶衍生物[2,3-d]，在體外顯示了強大的細(xì)胞毒活性(表6，方案11)[49]。與一般構(gòu)建硒化芳基的方法不同，他們通過硒異氰酸酯和鄰氨基芳腈的環(huán)化或用硒脲親核取代氯基，成功構(gòu)建了含硒嘧啶[2,3-d]。硒元素的引入不需要重氮鹽的形成。在生物活性研究中，他們還測試了其中間體硒醇68,73和74的細(xì)胞毒活性并發(fā)現(xiàn)68a (X=C)也具有較強的細(xì)胞毒活性。 2.3 聯(lián)硒化物 取代二硒醚類化合物由于在小鼠肝臟、腎臟和大腦中易于分布，已在生物系統(tǒng)中顯示出有趣的藥代動力學(xué)特性。因此，取代二硒醚類化合物有潛力開發(fā)成為有前途的抗腫瘤藥物腦癌或肝癌。Battin公布環(huán)硒二聚體(2),擁有強大的對不同細(xì)胞DNA損傷抑制IC 50值變化從3.34微摩爾到25.1微摩爾 (Scheme12) [51]。 對于有機硒分子中二硒酰胺結(jié)構(gòu)的合成，通常采用Na2Se2或Se3CN2作為硒源[51-56]。與單硒類化合物的生成不同，單硒類化合物的生成通常涉及到小二硒類化合物的原位還原，二硒類化合物的合成可以通過直接親核攻擊實現(xiàn)，從二硒類化合物(如Na2Se2或Se3CN2)到另一個帶有活性離去基的偶聯(lián)(方案13-15)。 采用類似的策略，通過Na2Se2或[Se+ N2H4]在芳香環(huán)上取代活性氯來構(gòu)建芳香二硒醚類化合物(方案13-14)。黃合成的1,2-二(喹唑啉-4-?；?二硒醚(77)對不同的癌細(xì)胞如A549、PC-3、MDA-MB-435等具有廣譜的抗癌作用。 由金合成的一系列1,2-二(吡啶-3-?；?二硒醚衍生物(79a-j)具有對MCF-7的抗多聚性活性，如表7所示。根據(jù)文獻(xiàn)，有幾種不同的合成策略來構(gòu)建對稱二硒醚類化合物(方案15)。例如，用苯基氨基與作為硒源的Se3CN2反應(yīng)得到中間產(chǎn)物硒氰酸酯衍生物(80)。隨后，對關(guān)鍵中間體80進(jìn)行硼氫化鈉的還原，得到了理想的二硒酰胺化合物[54,56]。谷口教授開發(fā)的另一種策略依賴于芳基碘化物(82)與硒在鋁、2,2'-雙吡啶和碘化亞銅[55]存在下的直接耦合反應(yīng)。雖然這種方法一般進(jìn)展緩慢，但可以避免使用硼氫化鈉等還原劑。 2.4 亞硒酯類 最近，郭和他的同事將硒作為硒酯引入碳水化合物中。用二氯化亞硒酸鹽處理不同糖時，觀察了區(qū)域選擇性酯化反應(yīng)。對于蔗糖，可以得到單酯(85)。當(dāng)二氯化亞硒酸鹽應(yīng)用于木糖醇時，得到了五元環(huán)亞硒酸酯(87)(方案16)。85和87對不同的癌細(xì)胞株均有較好的抑制作用。 其中最常用的無機硒源之一亞硒酸鈉已被用作營養(yǎng)補充劑。近年來，亞硒酸鈉也被用于治療癌癥。但有報道指出，亞硒酸鈉的毒性作用不容忽視。亞硒酸鈉的進(jìn)一步研究表明，Na2SeO 3在極低濃度下對癌細(xì)胞(SMMC-7221)和正常細(xì)胞(HL-7702)均表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性， 85和87可選擇性抑制SMMC-7221在0.15 ~ 1.2 ppm Se的檢測濃度下，表現(xiàn)出較高的選擇性[57,58]。 2.5 取代的硒脲 取代硒通常被引入抗氧化分子中，以進(jìn)一步增強其生物活性[60-62]。據(jù)報道，含硒脲結(jié)構(gòu)的化合物可作為活性氧(ROS)的清除劑，是一種很有前途的抗癌策略。Calcatierra受席夫堿衍生物triapine(92)的啟發(fā)，報道了一系列硒脲衍生物(91)具有抗氧化、清除活性氧等多種生物活性，如表8[60]所示。Laura將硒脲與一些內(nèi)源性的生物活性甾體結(jié)構(gòu)連接起來，在進(jìn)一步的生物活性測試中，結(jié)果顯示含硒衍生物(94)清除活性氧增加，對癌細(xì)胞具有協(xié)同作用[61](方案17,18)。 Plano報道了一系列對PC-3細(xì)胞系具有較強細(xì)胞毒性作用的雙嘧磺酰氨基甲酸鹽(BSC)衍生物，見表9[63]。本系列中對PC-3最有效的衍生物96n的作用機制研究表明，BSCs治療腫瘤細(xì)胞的凋亡可能是由致死的有絲分裂誘導(dǎo)的。與上述硒脲類衍生物不同，BSCs的合成往往是從各種烷基氨基咪唑烷酸氫碘化物開始的(95)和不同的酰氯，在吡啶作為催化劑的存在下，在室溫下以1:2.1摩爾的比例反應(yīng)(方案19)。 文獻(xiàn)表明，二苯基取代硫脲是一種強的碳酸酐酶抑制劑，可在低氧條件下阻斷腫瘤細(xì)胞的生長[64]。最近，F(xiàn)abrizio Carta及其同事報道了一系列取代硒脲類化合物在常氧和低氧條件下對hCA亞型的抑制作用以及對PC-3、MDA-MB-231和HT-29的活性(Scheme 20)[65]。在PC-3和MDA-MB-231, 98a和98b中，在常氧條件下表現(xiàn)出與對照化合物相同或更強的抑制作用。三種化合物對HT-29均無活性(圖4)。 然而，所得的衍生物對不同類型的CA異構(gòu)體沒有很好的選擇性。由于CA I和CA II廣泛分布于健康細(xì)胞中，這些衍生物可能對正常細(xì)胞產(chǎn)生影響。因此，可能需要對這些含硒化合物進(jìn)行進(jìn)一步的安全性研究。 2.6硒代亞砜 硒氧化二甲酯(101)是一種最簡單的含硒生物活性分子，對人前列腺癌細(xì)胞株(LNCaP)具有較強的細(xì)胞毒作用[66]。隨后，對其他癌細(xì)胞株的抗癌活性進(jìn)行了測試。例如,二甲基氧化硒進(jìn)一步檢測對乳腺癌細(xì)胞(mda - mb - 231)與IC 50值為0.105μM [67]。治療后的二甲基硒氧化物，即使在低劑量，兩種癌癥細(xì)胞活力下降[68]。硒化二甲酯的形成是通過m-CPBA或過氧化氫介導(dǎo)的二甲基硒過氧化反應(yīng)完成的(方案21)[69]。 通過對單硒烯類化合物的制備和生物評價，文進(jìn)一步合成了其硒氧化物類似物[48]。根據(jù)他們的方法，過氧化氫被進(jìn)一步用于硒化物衍生物的氧化，得到硒氧化物衍生物(方案22)。一般來說，含硒氧化物連接劑的化合物表現(xiàn)出較弱的抑制作用，除了102a。(表10) 2.7含硒的雜環(huán)化合物 由于雜環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣性，硒元素的引入可以提供不同的含硒雜環(huán)，具有不同的生物活性。含硒雜環(huán)化合物的合成策略因雜環(huán)結(jié)構(gòu)的不同而異。 2.7.1 硒惡唑烷酮衍生物 臨床試驗中第一個硒唑烷酮衍生物是依布硒林 (3)，它首先被用作抗氧化劑，并被用于治療噪音引起的聽力損失。對晚期癌癥化療致聽力損失的防治也進(jìn)行了的研究。另一個衍生物,1、2 - (雙 (1, 2-苯硒唑烷-3 (2 氫)酮))乙烷，名為乙烷硒啉(103)隨后被設(shè)計合成，作為一種治療胃癌、肺癌和結(jié)腸癌的有效的硫氧還蛋白還原酶抑制劑。Li報道了一系列硒唑烷酮衍生物(103-106)作為強效硫氧還蛋白還原酶抑制劑，有望進(jìn)一步開發(fā)成為新型抗癌藥物(圖5)[70]。 構(gòu)建硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體為2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)，用氯化亞砜對2,2'-異丙二基二苯甲酸進(jìn)行處理可得到該結(jié)構(gòu)。2-(氯代羰基)苯基次氯酸鹽(109)與不同胺的偶聯(lián)反應(yīng)提供了多種具有硒唑烷酮結(jié)構(gòu)的依布硒啉衍生物，其產(chǎn)率極好(圖23)[12,71]。 最近，Sucheck和他們的同事開發(fā)了一種針對依布硒啉及其衍生物的新方法[72]。他們描述了硒氰酸鉀(KSeCN)與N-取代的鄰鹵代烷之間的一種新的光熱誘導(dǎo)銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成2-烷基-1,2-苯并異硒噻唑-3(2H)-酮(Scheme 24)。有趣的是，在加熱過程中，銅配體(1,10-菲羅啉)通過原子轉(zhuǎn)移(AT)機制促進(jìn)了C - Se鍵的形成。另一方面，在沒有配體的情況下，光誘導(dǎo)活化可能通過單一的電子轉(zhuǎn)移(SET)機制進(jìn)行。根據(jù)他們提出的反應(yīng)機理，AT涉及鹵化物原子從芳基鹵化物轉(zhuǎn)移到a (phen)CuI (SeCN)絡(luò)合物，形成籠狀芳基(Ar·)和(phen)Cu II (SeCN)X絡(luò)合物。進(jìn)一步的偶聯(lián)反應(yīng)得到了芳基硒氰酸酯和(phen) cuIx，它可以通過配體交換再生(phen) cuI (SeCN)來完成這個循環(huán)。 芳基硒氰酸酯可以環(huán)化形成依布硒啉衍生物。一套光誘導(dǎo)的機制需要激進(jìn)的親核芳香取代反應(yīng)(S RN1)和涉及光激發(fā)(Cu(SeCN)2)離子—提供一種激發(fā)態(tài)的(Cu(SeCN)2)?·自由基,可以形成一對激發(fā)態(tài)的[Ar-X·和CuII (SeCN)2]。隨后自由基對的偶聯(lián)過程提供了芳基硒氰酸酯和[Cu I (SeCN)X]?，它們可以進(jìn)一步進(jìn)行配體交換來完成催化循環(huán)。 2.7.2. 硒唑衍生物 Srivastava首次報道了一種1,3-硒唑衍生物(117)，在體外對P388和L1210細(xì)胞具有新的細(xì)胞毒性，對小鼠Lewis肺癌具有抗腫瘤活性[73]。硒唑環(huán)是由氰化物(113)和3-溴-2-草酸乙酯(114)在Al2 Se3作為硒源的存在下耦合反應(yīng)而成(方案25)。 2015年，Zhou報道了一系列含有1,3-硒唑骨架的生物活性分子(119)，經(jīng)體內(nèi)實驗證明，這些分子對人乳腺癌MCF-7細(xì)胞有效(表11)[74]。進(jìn)一步的機制研究表明，119g可通過減少ROS的生成誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡。硒異辛酸鹽(118)是根據(jù)2.1節(jié)討論的合成方法首次制備的，與2-氯吡啶-3-胺偶聯(lián)得到硒唑衍生物119a-g(方案26)。 2.7.3. 硒酚衍生物 Juang報道一種包含硒酚的新型α三重雜環(huán)化合物(1)，表現(xiàn)出對幾種人類癌癥細(xì)胞系有抑制活性與IC 50值的范圍[75]。該化合物是以硒酚為原料合成的。硒酚首先用琥珀酰二氯(121)或N,N-二甲氧基-N,N-二甲基琥珀酰胺(122)處理，得到1,4-二酮衍生物(123)。隨后1,4-二酮衍生物的PaalKnorr環(huán)化反應(yīng)生成吡咯衍生物(124)，然后進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)，在吡咯環(huán)上引入醛基。用n-BuLi和DMF對124進(jìn)行處理，在硒吩基上又附加了兩個醛結(jié)構(gòu)。最后，硼氫化鈉介導(dǎo)的還原反應(yīng)將三個醛基轉(zhuǎn)化為甲醇基(方案27)。 2014年,Arsenyan報道一系列硒酚 [3、2 c]和[2,3 c]喹諾酮衍生物, 對幾種細(xì)胞系具有強烈的細(xì)胞毒性和IC 50值從6到100μg /毫升不等。不久之后，他們合成了硒苯[3,2-c]和[2,3-c]香豆素衍生物，具有一定的細(xì)胞毒性[77]。最近，他們利用這一策略合成了更多的類似物(128a-f, 132a-f)，并進(jìn)行了進(jìn)一步的生物學(xué)研究。[78]機理研究表明，該系列化合物能夠抑制特定的抗氧化酶系統(tǒng)，如SOD、GPx(選擇性抑制腫瘤細(xì)胞GPx活性)和TrxR;降低ROS濃度。在他們的合成過程中，建立了一個共軛烯烴-炔形成了硒酚骨架。隨后，原位生成SeBr4(由二氧化硒和濃氫溴酸制備)引發(fā)分子內(nèi)環(huán)化，得到了目標(biāo)硒酚衍生物。 2.7.4. 硒二唑衍生物 有報道稱1,2,5-呋喃嘧啶是小分子表達(dá)抗癌活性的重要結(jié)構(gòu)基序[31,79 -81]。1,2,5-硒代二唑可視為硒代氧氟雜氮。因此，設(shè)計并合成了多種含硒二唑骨架的分子。他們的生物活性測試得到了令人興奮的結(jié)果。例如，Liang合成并評價了一系列硒二唑衍生物(135-137)，它們可以誘導(dǎo)不同癌細(xì)胞株caspase和p53依賴的凋亡。腫瘤細(xì)胞在x射線照射下(8 Gy)細(xì)胞毒作用顯著增強，說明該系列化合物可增強腫瘤細(xì)胞的放射敏感性(圖6)[80]。 構(gòu)建苯并苯二唑骨架的一般步驟是鄰二胺與SeO2的偶聯(lián)反應(yīng)(方案29-31)。結(jié)果表明，微波輔助反應(yīng)可以使這種轉(zhuǎn)化更加有效。并且可以在較短的反應(yīng)時間內(nèi)得到目標(biāo)硒代唑，收率較高(方案30)。張和他們的同事設(shè)計并合成了一系列含硒二氮唑的CA-4衍生物。構(gòu)建硒二唑環(huán)可以在結(jié)構(gòu)中引入硒元素，在一定的時間內(nèi)，還可以構(gòu)造出有機硒CA-4衍生物的構(gòu)象。在本系列中，143a/b化合物中有兩種具有比CA-4更強的細(xì)胞毒活性，如表13所示。在本例中，除鄰二胺外的鄰二酮肟(142)被用作偶聯(lián)反應(yīng)物之一(方案31)。 Arsenyan報道了一系列具有不同酰胺取代基的1,2,3-硒二唑衍生物[82]。進(jìn)一步對這些化合物在HT-1080(人)和MG-22A(小鼠)上的體內(nèi)生物學(xué)評價表明，這些化合物具有強大的抗腫瘤活性。1,2,3-硒二唑的形成與乙基乙酰乙酸氨基脲(144)與二氧化硒的環(huán)化反應(yīng)有關(guān)。然后在室溫將所得酯(145)轉(zhuǎn)化為不同的酰胺，得到化合物146-149(方案32)。這些反應(yīng)均在黑暗中進(jìn)行，以防止硒二唑循環(huán)光降解。 2.7.5. 四氫化硒酚衍生物 由于硒和氧的性質(zhì)相似，核苷酸衍生物的一種實用的結(jié)構(gòu)修飾策略是用硒原子取代糖骨架上的氧原子。按照這一策略，Kim報道了一系列含硒核苷酸[83]。其中一個最強大的衍生品153年可能抑制HCT116、A549, SNU638, T47D和PC-3細(xì)胞系在濃度為1微摩爾時。合成方法中關(guān)鍵的環(huán)化反應(yīng)是Na2Se和甲磺酸鹽的連續(xù)親核取代。合成的中間產(chǎn)物152經(jīng)過硒氧化、尿嘧啶連接減少和去保護(hù)得到153(方案33)。 2.7.6.硒羅丹明衍生物 Hill報道了一種羅丹明衍生物(159)，可作為光敏劑用于表達(dá)p- gp的癌細(xì)胞的光動力學(xué)治療[84]。這種硒羅丹明衍生物提供了一個固氮原子與黃嘌呤核結(jié)合的理想光譜值，可以有效地對抗p- gp表達(dá)細(xì)胞。154和155的偶聯(lián)反應(yīng)在s-BuLi和TMEDA存在下進(jìn)行。在乙腈中，在POCl3 /Et3N存在下，硒化二芳基(156)進(jìn)行了后續(xù)環(huán)合反應(yīng)。最后，在HPF6中，化合物157和158的偶聯(lián)反應(yīng)得到了硒羅丹明衍生物(159)(Scheme 34)。 結(jié)論 迄今為止，含硒分子的設(shè)計通常遵循兩種不同的策略。其中一種采用了生物同分異構(gòu)的概念，即在生物活性化合物中以氧或硫原子取代硒原子。另一種方法是以硒化物、硒(異)氰酸鹽的形式引入硒基，取代硒脲或硒酯來報道生物活性分子或批準(zhǔn)的抗癌藥物，目的是進(jìn)一步增強其生物活性或提高細(xì)胞毒性選擇性。 一般來說，由于不同含硒分子結(jié)構(gòu)的差異，構(gòu)建不同含硒分子的合成方法也不盡相同。硒源既可以作為親電試劑，如元素硒，也可以作為二烯類化合物或親核試劑，如硒氰酸鹽或甲烷烯醇酸鹽。對于含硒雜環(huán)，硒源對環(huán)化反應(yīng)的參與程度因雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的不同而異。本文綜述了近年來含硒抗癌藥物的合成方法，希望對今后新型含硒抗癌藥物的設(shè)計和合成有一定的指導(dǎo)意義。 本文由福山生物整理翻譯，轉(zhuǎn)載請明確注明出處。 |
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