Nobiletin (1)，從柑桔類水果中分離獲得，該化合物具有多種生物學活性，如在細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中通過cAMP依賴蛋白激酶A (PKA)/細胞外信號相關蛋白激酶(ERK)/cAMP反應元件結(jié)合蛋白(CREB)通路激活信號，包括培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元、并可能成為新型抗癡呆藥物的先導化合物。天然獲取的Nobiletin，售價高昂，ChromaDex報價為47300日元/5 mg人工合成的，價格相對便宜，Wako報價為55000日元/500 mg，約為天然提取價格的百分之一
為了進一步降低該化合物的成本，作者開發(fā)了更為實用的大量制備Nobiletin (1)的方法，并且應用于該化合物部分去甲基衍生物的合成
該成果以Artical形式發(fā)表在OPRD上作者將Nobiletin (1)的進行逆合成解析如下圖所示：Nobiletin (1)的環(huán)可以在最后步驟，通過環(huán)化脫水生成
芳香二酮則可以由芳基乙酮3和苯并三唑酮4轉(zhuǎn)化得到，該合成的關鍵在于多甲基醚苯乙酮3的制備由于合成的關鍵在于中間體3的制備，因此，作者首先研究該化合物的制備。第一步，乙醚為溶劑，在三氯化鋁存在下，底物5和乙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻摲磻殡S著脫甲基化作用，生成苯乙酮6；接著，酚6在DMF中，碳酸鉀存在下，與碘甲烷反應，進行O-甲基化，生成四甲氧基苯乙酮7
隨后，作者嘗試通過mCPBA氧化苯乙酮為相應的乙酸酯8，再進行水解，期望生成所需的酚9；遺憾的是，化合物9對氧氣敏感，發(fā)生降解作用，無法獲得所需酚化合物
因此，作者更換SeO2催化氧化方法，再在氬氣保護下進行水解，兩步反應以51%收率獲得酚9；進一步地，氬氣保護下與碘甲烷在丙酮中進行甲基化，生成五甲氧基苯10；最后，再次經(jīng)過一個Friedel-Crafts?；磻?，以及伴隨的去甲基化，制備得到所需的苯乙酮3該合成方案，雖然可以獲得所需的苯乙酮3，但是我們也看到合成過程中，涉及到敏感的酚9，該化合物制備與使用過程需要控制嚴格無氧，一方面對操作要求高，另外也不利于穩(wěn)定、大量制備，并且生成成本也會提高此次，作者選擇連更加便宜的三甲氧基苯11為合成的起始物，計劃通過甲?；虰aeyer-Viliger氧化生成酚羥基在二氯甲烷中，四氯化鈦作用下，三甲氧基苯11與氯甲氧基甲烷發(fā)生甲酰化反應，生成醛12
在Baeyer-Viliger氧化反應中，如果使用的是mCPBA或mCBA，則通常需要經(jīng)過色譜柱進行純化，以除去反應中的mCPBA或mCBA在該反應過程中，作者采用催化量的SeO2和過氧化氫進行氧化反應，反應后只需要經(jīng)過簡單的溶液萃取，即可純化得到乙酸酯13
乙酸酯13在三乙胺作用下，即可發(fā)生水解；隨后與碘甲烷進行甲基化，轉(zhuǎn)化得到連四甲氧基苯15
化合物15非常富電子，因此需要采取不同的甲?；磻獥l件。作者采用類似Vilsmeier-Haack反應完成了甲酰化，隨后依然在改進的Baeyer-Viliger氧化條件下，將醛轉(zhuǎn)化為乙酸酯16
乙酸酯16依然通過三乙胺進行水解，得到酚17，接下來與碘甲烷進行甲基化，最后與乙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻约鞍殡S去甲基化，制備得到所需的苯乙酮3采用該改進的合成策略，可以穩(wěn)定地合成供應所需的中間體苯乙酮3苯并三唑化合物4可以由3,4-二甲氧基苯甲酸轉(zhuǎn)化得到，這是一個穩(wěn)定的?；w，用于目標化合物Nobiletin (1)的合成：?；讲⑷蚴且粋€弱的親核試劑，可以直接進行C-乙?；映??；衔?strong>3和4在四氫呋喃中，零度下與LHMDS作用，即可發(fā)生C-乙?；映桑@得所需的二酮2隨后，在甲醇中使用三氟乙酸，二酮2將依次發(fā)生環(huán)化、脫水等過程，轉(zhuǎn)化為目標化合物Nobiletin (1)。USHIOchemix公司采用作者開發(fā)的方法，進行了百克規(guī)模的合成制備
盡管已有一些黃酮類化合物在體內(nèi)和體外均有有益作用，但使用標記合成化合物對膳食中黃酮類化合物的藥效學研究卻很少。由于Nobiletin具有顯著的生理活性，因此，合成其類似衍生物，有助于進一步研究這些化合物的藥效作用等。以芐氧基醚22為底物，可以轉(zhuǎn)化得到相應的黃酮24；最后，通過巰基乙烷和三氯化鋁脫去芐，即可獲得衍生物26同樣的，Nobiletin1在巰基乙烷和三氯化鋁作用下，也會選擇性地脫去一個甲基，得到酚酮27化合物3可以轉(zhuǎn)化為芐醚30，隨后通過一系列官能團的轉(zhuǎn)化，制備7-去甲基Nobiletin衍生物經(jīng)過作者的努力，最終實現(xiàn)了黃酮類化合物1的百克合成，并且還將該方法用于一系列衍生物的制備中，這些化合物將用于進一步的藥理活性研究
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