胃癌是消化系統(tǒng)腫瘤、尤其是消化道腫瘤當(dāng)中最具代表性的癌種之一。由于幽門螺旋桿菌感染的高發(fā)，以及一些特殊的飲食習(xí)慣等因素，胃癌在我國(guó)的發(fā)病率長(zhǎng)期維持在一個(gè)較高的水平，患者數(shù)量接近世界胃癌患者數(shù)量的40%。同時(shí)，我國(guó)胃癌患者有分期較晚的特點(diǎn)，治療難度同樣較大。根據(jù)2017年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)Ⅳ期胃癌患者的5年生存率僅有約4%。

晚期胃癌患者的生存困境很大程度上源于，與其它類型的癌癥相比，晚期胃癌更加缺乏治療手段。如獲批用于胃癌的靶向治療藥物主要為HER2抑制劑及抗血管生成抑制劑，但胃癌中HER2陽性突變型僅占10%~20%，陽性率基本不超過25%，有可能受益于此類藥物的患者比例并不高。

為了更好地滿足胃癌患者的治療需求，研究者探索了各類有望使胃癌患者獲益的治療靶點(diǎn)。其中之一的Claudin 18.2（CLDN18.2），是目前最受臨床研究關(guān)注、最具潛力的“新興”靶點(diǎn)之一。針對(duì)這一靶點(diǎn)，除了各類靶向治療藥物，CAR-T細(xì)胞免疫療法也是研究的大熱門，可以說是最有潛力成為下一個(gè)治療突破的誕生之處的、患者的希望之星了。

CAR-T細(xì)胞療法的名聲，在新興的免疫治療領(lǐng)域可以說是非常的響亮，作為細(xì)胞免疫的代表之一而受到廣泛的重視。

通常情況下，CAR-T細(xì)胞療法的流程從提取患者自身免疫T細(xì)胞開始。通過分離患者自體免疫T細(xì)胞，并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，為它們裝備能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面特定抗原的嵌合抗原受體（CAR），能夠?qū)⑦@些抗癌能力普通的免疫細(xì)胞，改造成抗癌能力更加強(qiáng)大的CAR-T細(xì)胞。

隨后，在實(shí)驗(yàn)室中將這些接受了改造的CAR-T細(xì)胞大量擴(kuò)增，再輸注回患者體內(nèi)?；氐交颊唧w內(nèi)之后，這些特殊的T細(xì)胞就如同裝備了新“武器”的軍隊(duì)，如虎添翼，能夠?qū)?xì)胞進(jìn)行更加有效的殺傷。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了3款CAR-T細(xì)胞療法，分別是用于治療急性淋巴性白血病的Tisagenlecleucel（Kymriah）、用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤的Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）和用于治療套細(xì)胞淋巴瘤的KTE-X19。

這三款藥物有兩個(gè)共同點(diǎn)：一是完全緩解率超高，根據(jù)已經(jīng)公開的療效數(shù)據(jù)，Kymriah治療白血病的完全緩解率能夠超過90%，Yescarta治療非霍奇金淋巴瘤的完全緩解率為51%，KTE-X19治療套細(xì)胞淋巴瘤的完全緩解率為67%；二是售價(jià)超高，其中相對(duì)便宜的Yescarta售價(jià)為37.3萬元，Kymriah的售價(jià)更是高達(dá)47.5萬元。

在實(shí)體瘤方面，CAR-T細(xì)胞療法也有進(jìn)展，尤其在胃癌、卵巢癌等領(lǐng)域，展現(xiàn)出了一定的潛力。

完全緩解率能夠高達(dá)90%，但治療費(fèi)用也接近50萬——CAR-T療法這樣的特點(diǎn)已經(jīng)“勸退”了很多的患者。但我們都知道，在整個(gè)世界范圍內(nèi)，中國(guó)研發(fā)的抗癌藥價(jià)格都屬于比較“實(shí)惠”的。因此，國(guó)內(nèi)的患者們都在期盼著能有一款我國(guó)自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法問世，真正為大家?guī)硐Ｍ?/p>

2020年10月5日，F(xiàn)DA授予中國(guó)自主研發(fā)的靶向Claudin 18.2的CAR-T細(xì)胞療法CT041孤兒藥稱號(hào)，用于治療胃及胃食管結(jié)合部腺癌。這是世界上首款靶向Claudin 18.2的CAR-T療法，臨床試驗(yàn)的中心將覆蓋中國(guó)及美國(guó)等多個(gè)地區(qū)。

目前，這款新療法的臨床前研究及小樣本量研究結(jié)果都非常出色。在2019年ASCO大會(huì)上，來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的胃腸道腫瘤專家沈琳院長(zhǎng)公布了Ⅰa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，采用CT041治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可評(píng)估，結(jié)果顯示：

1例患者達(dá)到完全緩解，

2例患者達(dá)到部分緩解，

5例患者病情穩(wěn)定，

2例患者病情進(jìn)展。

整體來說，客觀緩解率達(dá)到了33.3%。

所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性等。

這是新興靶點(diǎn)Claudin 18.2與新興的細(xì)胞免疫療法的首次聯(lián)手，初戰(zhàn)告捷。而這一次，國(guó)內(nèi)患者也是幸運(yùn)的，CT041治療晚期胃及胃食管交界處癌和胰腺癌的國(guó)內(nèi)中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始招募患者。

Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達(dá)，因而具有出色的治療潛力。即使是在胃癌轉(zhuǎn)移病灶中Claudin 18.2同樣有較高的表達(dá)水平，這樣的特點(diǎn)使Claudin 18.2成為了一個(gè)頗具潛力的靶向治療與免疫治療新靶標(biāo)。

與老牌靶點(diǎn)HER2相比，Claudin 18.2最大的特點(diǎn)在于，具有這一靶點(diǎn)的患者數(shù)量約占全部胃癌患者的50%~60%。這意味著，過半數(shù)的患者能夠跨過“突變類型”這個(gè)門檻，有機(jī)會(huì)使用這一靶點(diǎn)的藥物。