近日，國(guó)內(nèi)胃腸道領(lǐng)域頂級(jí)專(zhuān)家—北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法最新1期試驗(yàn)中期結(jié)果在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》在線發(fā)表，顯示 CT041 具有顯著的療效和出色的耐受性，再次引起轟動(dòng)，讓全球矚目！

相信CAR-T療法大家已經(jīng)不陌生了，那為啥這個(gè)研究成果能在國(guó)際上還能引起這么大反響？到底意味著什么？

大家應(yīng)該還記得，前段時(shí)間沖上熱搜的“120萬(wàn)一針”的神器抗癌藥-阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)），這個(gè)抗癌神藥實(shí)現(xiàn)了“2個(gè)月清零癌細(xì)胞”的耀眼療效，它就是今天要聊的主角——CAR-T治療。

CAR-T治療的基本治療原理是：把人體內(nèi)普通的T細(xì)胞分離出來(lái)，再體外通過(guò)基因編輯技術(shù)把這些普通T細(xì)胞，變成針對(duì)某種癌細(xì)胞的特異性活化的T細(xì)胞，再用體外培養(yǎng)技術(shù)擴(kuò)增后回輸?shù)襟w內(nèi)。

這樣可以極大增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，所以才能實(shí)現(xiàn)“2個(gè)月清零癌細(xì)胞”這種偉績(jī)。

更重要的是CAR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，能夠長(zhǎng)期在體內(nèi)存活，對(duì)后續(xù)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)也具有重要臨床意義。

比起“治標(biāo)不治本”經(jīng)常會(huì)復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)療法，CAR-T治療調(diào)用患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)來(lái)殺滅腫瘤，可以說(shuō)是目前最先進(jìn)的治療手段。

既往的各項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)都證明：CAR-T治療技術(shù)在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，都表現(xiàn)出非常耀眼的療效，讓許多瀕臨絕境、無(wú)藥可治的血癌患者，一大半都獲得了良好的療效。在部分血液性腫瘤的治療中，CAR-T的有效率甚至超過(guò)80%。

但是神藥也是有短板的，CAR-T治療雖然在血液腫瘤的治療上所向披靡，但在實(shí)體瘤上的療效上卻差強(qiáng)人意。

究其原因，主要在于實(shí)體瘤的細(xì)胞療法存在不少難點(diǎn)，比如不同類(lèi)型實(shí)體瘤的異質(zhì)性大，缺乏獨(dú)特的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR-T靶點(diǎn)，活化T細(xì)胞無(wú)法有效聚集到腫瘤部位，CAR-T細(xì)胞持續(xù)性不夠以及腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用等。

所以一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家一直在攻克CART對(duì)于實(shí)體瘤治療的難關(guān)。

雖然CAR-T治療在實(shí)體瘤的治療中充滿了困難，但功夫不負(fù)有心人，近期我國(guó)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法就在實(shí)體瘤的治療上取得了突破性的進(jìn)展，也代表著中國(guó)的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)率先攻破了CAR-T療法在實(shí)體瘤中的瓶頸。

這也是為什么，這項(xiàng)研究一經(jīng)發(fā)表，就舉世矚目。

前面我們說(shuō)到CAR-T治療實(shí)體瘤的一大難點(diǎn)就是：實(shí)體瘤中并沒(méi)有這么明顯的只存在于癌細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中的靶點(diǎn)。而沈琳教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究就是找到一個(gè)新的靶點(diǎn)—“Claudin18.2”來(lái)作為CAR-T治療的靶標(biāo)。

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種膜蛋白，且在多種上皮腫瘤當(dāng)中都有表達(dá)，在胃癌或胃食管結(jié)合部癌中，高達(dá)60%的患者檢測(cè)到Claudin 18.2的高度表達(dá)，因此也被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類(lèi)型的潛在治療靶點(diǎn)。

CT041細(xì)胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒(méi)有發(fā)生脫靶毒性。

隨即沈琳教授團(tuán)隊(duì)與上?？茲?jì)生物醫(yī)藥合作，在2019年3月正式啟動(dòng)Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞（CT041）治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究，經(jīng)過(guò)科研人員的不懈努力，2022年5月9日該研究中期分析結(jié)果如期發(fā)表。

值得一提的是，在報(bào)告的37例晚期消化道腫瘤患者中有28例是胃癌/胃食管交界處腺癌、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系統(tǒng)腫瘤，入組的患者都接受過(guò)二到三線以上的治療，Claudin 18.2呈中高度表達(dá)，大部分患者存在多處器官轉(zhuǎn)移，近一半（42.9%）的患者還接受過(guò)PD-1治療，屬于臨床上極難治的晚期患者。

但研究成果顯示：總體患者的客觀緩解率（ORR）為48.6%（95%CI，31.9，65.6），疾病控制率（DCR）為73.0%（95%CI，55.9，86.2）。

在28例胃癌/胃食管交界處腺癌患者中，42.9%患者為印戒細(xì)胞癌, 57.1%患者Lauren分型為彌漫型或混合型，42.9%既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1單抗治療，18例既往至少2線治療失敗的胃癌患者接受2.5 x10⁸ CAR-T細(xì)胞治療，最終緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，mPFS(中位無(wú)進(jìn)展生存期）為5.6個(gè)月（95%CI，2.6，9.2）。

CT041的試驗(yàn)數(shù)據(jù)之所以讓國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家感到驚艷，是因?yàn)闅v史數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于既往至少2線治療失敗的胃/胃食管交界癌患者，化療的有效率僅為4%～8%，抗PD-1抗體的有效率也僅為11%，這些療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期只有1.6~2.6個(gè)月，總生存期不超過(guò)6個(gè)月。

而CT041對(duì)于二線治療失敗，甚至是PD-1治療失敗后的客觀緩解率還能高達(dá)61.1%，這意味著61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治療后，腫瘤明顯縮小，創(chuàng)下了三線治療有效率的最高記錄。

這標(biāo)志著，中國(guó)的CAR-T已率先開(kāi)啟晚期實(shí)體瘤細(xì)胞治療新紀(jì)元，讓CAR-T療法用于實(shí)體瘤的夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)！

除了卓越的臨床效果，大家最關(guān)心的問(wèn)題還有CAR-T的安全性和耐受性，CT041試驗(yàn)也交出了令人滿意的答卷。安全性分析也顯示該CAR-T細(xì)胞治療副反應(yīng)整體可控總，耐受性良好。

未報(bào)告與治療相關(guān)的死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)。大約 95% 的患者經(jīng)歷了CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征），均為1級(jí)或2級(jí)。

據(jù)悉，目前由沈琳教授牽頭的CLDN18.2 CAR-T在三線及以上胃癌患者的II期確證性研究已經(jīng)啟動(dòng)，期望研究早日開(kāi)花結(jié)果，造福更多患者；

也希望不久的將來(lái)，能夠在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，CAR-T療法可以突破更多實(shí)體瘤治療的瓶頸，同時(shí)降低毒副作用，降低價(jià)格，讓越來(lái)越多的晚期癌癥患者獲益！