39歲的卡洛斯在自己臨近不惑之年的時(shí)候，患上遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性?。╤ATTR）——一種由轉(zhuǎn)甲狀腺素的蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊引起的罕見疾病。這種由基因引起的遺傳病會(huì)導(dǎo)致患者器官功能損傷，并最終導(dǎo)致患者死亡。

在當(dāng)時(shí)（2004年），診斷出這種疾病的患者存活時(shí)間最多只有15年，而有效的治療方式只有器官移植。幸運(yùn)的是，卡洛斯有機(jī)會(huì)參與了一項(xiàng)RNA療法的臨床試驗(yàn)，這種療法通過(guò)阻止毒性蛋白的產(chǎn)生而控制癥狀，極大的延長(zhǎng)患者壽命并避免了器官移植的等待和排異反應(yīng)。

隨著美國(guó)與歐盟的監(jiān)督機(jī)構(gòu)在2018年開始逐步批準(zhǔn)RNA療法，以及RNA治療技術(shù)的商業(yè)化，未來(lái)越來(lái)越多的患者有望能夠像卡洛斯一樣通過(guò)RNA治療回到平常人一樣的生活。

"生命餐廳"中的便利貼

核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）一樣能夠承載生命信息，相比于像書本一樣穩(wěn)定的DNA，RNA在生命中更像是便利貼：它輕便、高效但又不太穩(wěn)定，而且容易被降解。新冠肺炎病毒是由RNA編碼的病毒，也正因?yàn)镽NA不穩(wěn)定的特性使得突變非常容易發(fā)生。很難想象，我們的每一代后代都會(huì)發(fā)生不可控的突變，多一只眼睛或者少一條腿，那將會(huì)是一件很可怕的事情。

也因?yàn)镽NA具有不穩(wěn)定、易降解的特性，RNA在生命的功能執(zhí)行中發(fā)揮著重要的作用。RNA能夠作為信使傳遞遺傳信息，參與蛋白合成，催化生化反應(yīng)，調(diào)節(jié)控制基因表達(dá)。它也能夠作為工具介導(dǎo)CRISPR基因編輯，或者作為疫苗讓機(jī)體獲得免疫。

RNA最重要的功能之一，是作為基因表達(dá)的信使（mRNA）?；蚴且淮軌驔Q定生物特性的核苷酸編碼生命程序，而基因?qū)ι镄誀畹臎Q定主要是通過(guò)基因產(chǎn)生對(duì)應(yīng)蛋白。而這一過(guò)程是并不是基因直接變成蛋白，而是通過(guò)“轉(zhuǎn)錄-翻譯-翻譯后修飾”這一系列的生化反應(yīng)完成的。

假如你循著香味來(lái)到一家餐館坐下，拿起由DNA寫成的菜單。旁邊的服務(wù)員RNA合成酶將你的選擇用mRNA記錄下來(lái)，轉(zhuǎn)身交給后廚核糖體，這個(gè)過(guò)程被稱為轉(zhuǎn)錄。后廚則按照你的要求選取合適的由tRNA盛裝的氨基酸做出肽鏈，這個(gè)過(guò)程被稱為翻譯。如果需要再加點(diǎn)料，蛋白就會(huì)被送往內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)一步處理，這個(gè)過(guò)程叫做翻譯后修飾。當(dāng)然，外賣服務(wù)也會(huì)由高爾基體等員工處理，保證你的蛋白能夠被運(yùn)送到你想要的地方。

如果服務(wù)員手中的便利貼mRNA內(nèi)容被修改，即使是很小的變動(dòng)也會(huì)導(dǎo)致蛋白被錯(cuò)誤的合成。例如僅僅把紅燒肉里的糖抄成鹽，就會(huì)做出一份腌肉一樣咸的紅燒肉。同樣的，即使是一兩個(gè)核酸序列的改變，也可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白的產(chǎn)生，影響生命的正常功能。例如ras這個(gè)GTP酶蛋白的12或者13號(hào)位點(diǎn)發(fā)生了突變，細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄功能就會(huì)紊亂，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞分裂失控，從而發(fā)成癌癥。

卡洛斯所罹患的疾病，正是由于基因的錯(cuò)誤導(dǎo)致了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白錯(cuò)誤折疊，進(jìn)而引發(fā)毒性蛋白的產(chǎn)生并在器官中積累，最終導(dǎo)致器官衰竭。但是，如果我們能夠?qū)㈠e(cuò)誤的餐單銷毀，并根據(jù)正確的需要引入正確的餐單，錯(cuò)誤蛋白就能夠被修正，所造成的疾病就能夠被治愈。

RNA療法——拯救“黑暗餐廳”

許多先天性遺傳病發(fā)病原因，是因?yàn)樵诨颊唧w內(nèi)缺少關(guān)鍵蛋白或存在毒性蛋白。細(xì)胞中的毒性蛋白的產(chǎn)生很多是由于基因的錯(cuò)誤編碼，因此，在不修改基因的基礎(chǔ)上阻止錯(cuò)誤蛋白生成或誘導(dǎo)正確蛋白的產(chǎn)生，讓基因疾病的治愈成為了可能。

相比于目前仍在開發(fā)階段的DNA編輯療法，穩(wěn)定、可逆且更加安全的RNA療法成為了治療基因疾病的重要選擇。

錯(cuò)誤的便利貼可以被修改或者直接被銷毀，這樣大廚就無(wú)法收到錯(cuò)誤的菜單，也就不會(huì)做出難吃的菜。

RNA能夠和RNA或者單鏈DNA反義互補(bǔ)配對(duì)形成雙鏈分子，組成難以被核糖體讀取的雙鏈分子，這樣的RNA叫做單鏈反義寡核苷酸（ASOs）。這就像是在便利貼上糊上了一層剛好能把字跡完全遮住的紙，里面的內(nèi)容也因此看不到了。

或者，我們可以使用siRNA（小干擾RNA）或miRNA（微小RNA）的小分子RNA來(lái)阻止mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，這些小分子像一個(gè)帶有“錯(cuò)誤”標(biāo)記的便利貼，阻止廚師閱讀執(zhí)行mRNA的指令。siRNA和miRNA是只有20-27個(gè)堿基對(duì)（bp）的RNA，具有抑制基因表達(dá)的作用。當(dāng)人工設(shè)計(jì)的包含靶點(diǎn)特異性小型RNA載體運(yùn)送到目標(biāo)細(xì)胞后，細(xì)胞會(huì)識(shí)別并開始執(zhí)行載體中的程序，剪切載體上的RNA。小型RNA從載體中剪切下來(lái)生成siRNA后，能夠和細(xì)胞內(nèi)的其他蛋白形成RISC（RNA沉默復(fù)合體）。這種復(fù)合體會(huì)和目標(biāo)mRNA特異性結(jié)合，導(dǎo)致目標(biāo)mRNA被降解而不是被翻譯成蛋白質(zhì)，從而阻止了基因的表達(dá)。

我們也能直接通過(guò)RNA對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)。這種簡(jiǎn)單粗暴的方式就像把便利貼揉成一團(tuán)直接丟在盤子里阻止客人用餐。一種特殊設(shè)計(jì)的被稱為RNA適配體的小型RNA分子能夠與蛋白質(zhì)上的特定位點(diǎn)結(jié)合，例如一種叫做Pegaptanib的RNA藥物就能夠與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白結(jié)合并阻止其功能，讓患者眼內(nèi)的血管生長(zhǎng)速度和滲透性降低，從而治療血管穿透視網(wǎng)膜導(dǎo)致的視力減弱。

當(dāng)然，我們能夠通過(guò)RNA阻止蛋白的產(chǎn)生，也同樣能夠通過(guò)mRNA生成正確的蛋白。當(dāng)mRNA注射進(jìn)體內(nèi)并被細(xì)胞吸收，細(xì)胞在識(shí)別到mRNA之后執(zhí)行響應(yīng)的蛋白合成程序，生成我們所需要的蛋白。例如缺乏凝血因子蛋白而患有凝血障礙的患者，我們可以將正確編碼凝血因子蛋白的mRNA遞送到患者體內(nèi)，患者就能夠產(chǎn)生凝血因子而正常凝血。

如果我們將一些病原體的特征，例如新冠病毒的棘突蛋白mRNA遞送到人體中，人體的部分細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生新冠病毒的特征并被免疫系統(tǒng)識(shí)別，最終形成免疫記憶。相比于滅活疫苗繁瑣的生產(chǎn)工藝以及重組載體疫苗較長(zhǎng)的研發(fā)周期，mRNA疫苗也因?yàn)楹铣上鄬?duì)簡(jiǎn)便且能夠快速、高效、靈活的適應(yīng)病毒的大流行而被視為未來(lái)疫苗。

RNA療法發(fā)展歷程——從實(shí)驗(yàn)室飛到尋常人家

1961年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了能夠介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍椎膍RNA。但直到29年后的1990年，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)將mRNA直接注射到骨骼肌后，在組織內(nèi)找到了由這個(gè)mRNA編譯的蛋白質(zhì)，而這個(gè)蛋白是骨骼肌所沒(méi)有的。也就是說(shuō)，我們可以通過(guò)mRNA這個(gè)小程序，讓細(xì)胞生產(chǎn)我們所需要的蛋白。而到了1993年，科學(xué)家驚喜的發(fā)現(xiàn)，注射了流感病毒mRNA的小鼠表現(xiàn)出了免疫反應(yīng)。這意味著我們可以使用病原體的mRNA作為疫苗，方便的在體內(nèi)產(chǎn)生安全的抗原，而不是傳統(tǒng)的減毒或者滅活的病原體。

到了1998年，美國(guó)科學(xué)家安德魯和克雷格發(fā)現(xiàn)RNA不僅僅可以使得蛋白表達(dá)，一種被稱為siRNA的小型RNA能夠在秀麗線蟲中阻止蛋白的合成。三年后，研究人員發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制在哺乳動(dòng)物中同樣適用，這讓siRNA作為醫(yī)學(xué)手段成為了可能。憑借siRNA基因干擾技術(shù)，兩位科學(xué)家分享了2006年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

同樣是1998年，抑制視網(wǎng)膜炎癥的RNA療法“fomivirsen”得到了美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，RNA治療也第一次從實(shí)驗(yàn)室走到了臨床應(yīng)用中。在這之后，更多振奮人心的RNA療法研究進(jìn)展發(fā)表，包括抑制HIV在巨噬細(xì)胞中復(fù)制和抑制丙肝病毒復(fù)制的RNAi（RNA激活）技術(shù)，這些結(jié)果讓曾經(jīng)棘手的疾病的治愈成為了可能。除了罕見病與病毒感染，RNA療法還對(duì)常見慢性病具有極好的療效，例如靶向PCSK9基因的siRNA藥物能夠高效和持久降低低密度脂蛋白膽固醇水平，從而達(dá)到治療甚至預(yù)防高脂血癥的目的。

基于RNA技術(shù)的療法在21世紀(jì)以來(lái)如雨后春筍一樣涌現(xiàn)。2018年8月Alnylam公司的Onpattro獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)上市的RNAi治療藥物。Moderna、艾博生物基于mRNA免疫技術(shù)的新冠疫苗也取得了很好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。而中美瑞康、瑞博生物的RNA療法產(chǎn)品也離臨床應(yīng)用越來(lái)越近。相比于傳統(tǒng)的藥物，RNA療法在給藥后維持的時(shí)間更長(zhǎng)，具有更好的特異性與穩(wěn)定性，價(jià)格也更加易于接受， 更重要的是RNA作為一種全新的創(chuàng)新藥，標(biāo)志著一場(chǎng)新的制藥革命的來(lái)臨。我們可以預(yù)見在不久的將來(lái)，RNA療法就會(huì)從一個(gè)陌生的名詞變成一種常見的治療方案。高瓴希望通過(guò)對(duì)RNA療法上的投資，迅速促成不同種類和用于多種疾病領(lǐng)域的RNA藥物早日進(jìn)入臨床，惠及廣大患者。(生物谷Bioon.com）