重要性：

1/3的缺血性卒中經(jīng)過標準的評價無法找到確切的病因。在2014年研究者把這類患者稱為不明來源栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），認為抗凝治療對這類患者可能有效。最近兩項隨機臨床試驗并不支持這個假說，因此人們對 ESUS 的概念提出了疑問。

意見：

這篇文章提出 ESUS 仍然是一個有用的概念，如果根據(jù)ESUS 患者的抗凝反應性把患者分成兩個亞組將增強其價值。比如一組包括亞臨床房顫，房性心臟病，未發(fā)現(xiàn)的心肌梗塞，PFO 或癌癥；另一組包括非狹窄性大動脈粥樣硬化，主動脈動脈粥樣硬化，或非動脈粥樣硬化性血管病。證據(jù)顯示第一組患者抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療，但是第二組沒有發(fā)現(xiàn)這個現(xiàn)象，提示需要個體化治療。

結論和相關性：

雖然 ESUS 概念不能指導治療，努力了解 ESUS 和探討其特殊機制有可能有助于降低卒中負擔。

前言：

卒中是全世界死亡10%死亡的原因，并且會導致長期的殘疾。大部分卒中為缺血性卒中，高達1/3的缺血性卒中經(jīng)過標準評價后無法找到病因。幾十年來，這些卒中被稱為隱源性卒中；在2014年，Hart 等提出了不明來源栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的概念，用于代替隱源性卒中。這些研究者解釋說，大部分隱源性卒中的臨床和影像學特征提示栓子的來源于其他部位。ESUS 的概念是血管神經(jīng)病學的進步，激勵人們?yōu)橹剿鳌?/span>從2014年以來，超過200項發(fā)表的研究闡述了 ESUS 的機制、自然史以及預防卒中復發(fā)的最佳策略。作為這些努力的一部分，最近發(fā)表的2項隨機臨床試驗顯示 ESUS 后采用抗凝治療預防卒中復發(fā)并未取得決定性的優(yōu)勢。這些結果降低了人們對 ESUS 概念的期望-ESUS 作為一個整體可以采取統(tǒng)一的治療措施。不過，符合 ESUS 定義的卒中仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，提示需要進一步探索他們的病理生理和管理。在這篇文章中，我們將復習最近的一些證據(jù)，以探討以前未被認識的 ESUS 機制的多樣性（下圖1），并根據(jù)患者的個體化特征采取精準的治療措施。

圖1. 缺血性卒中的病因機制和基于新證據(jù)的再分類：

一、ESUS 概念的提出：

ESUS 概念的中心理論是大部分隱源性卒中為栓塞，從理論上將這些患者能夠從抗凝治療中獲益。Hart 等假設，栓子的起源主要包括主要各種心臟的異常，靜脈血栓通過 PFO，以及非狹窄性動脈粥樣硬化。他們認為所有這些來源的栓塞，皆包含血栓，這樣抗凝治療預防卒中復發(fā)應該優(yōu)于抗血小板。基于這個構想，兩項大型隨機臨床試驗，NAVIGATE ESUS 和 RE-SPECT ESUS試驗分別驗證了非維生素 K 拮抗劑 vs 阿司匹林對于近期 ESUS 的療效。如果療效得到確認，將會減弱人們采取更加廣泛的方法探究這些缺血事件的原因，所有ESUS 患者將會給予相同的治療方案（非維生素 k 口服拮抗劑），臨床醫(yī)生就像為房顫患者處方非維生素 k 口服拮抗劑一樣輕松。不幸的是NAVIGATE ESUS 和 RE-SPECT ESUS試驗未發(fā)現(xiàn)抗凝治療能夠減少卒中復發(fā)。這些試驗結果不禁讓人提出這樣的疑問：ESUS 概念有什么意義，以及不明來源卒中采取抗凝治療有沒有療效。在這篇文章中，我們認為 ESUS 仍然是一個有用的概念，根據(jù)患者對抗凝治療的反應性把患者分為兩個亞組可能會增強其臨床意義（下圖2）。

圖2. 隱源性缺血性卒中的病因，病因的重疊，和預期對抗凝藥物的反應性：

二、可能對抗凝治療有反應的栓塞機制

1.亞臨床房顫

ESUS 的隱源性機制主要是亞臨床房顫。房顫是常見的心律失常類型，常表現(xiàn)為陣發(fā)性和無癥狀房顫，會引起卒中，但是檢查時患者已經(jīng)恢復成竇律，這讓臨床醫(yī)生把這類卒中列為 ESUS。正是由于這個原因，過去幾十年進行了大量持續(xù)心律監(jiān)測的研究。這些研究顯示延長時間的心律監(jiān)測能夠檢測到10-20%的近期卒中患者存在房顫，這個比例高于臨床隨訪的比例。并且這個比例隨監(jiān)測時間的延長而增加，持續(xù)監(jiān)測3年后的檢出率接近30%。基于這些研究，最近的指南推薦患者出院后應該進行心律監(jiān)測（中等推薦）。

ESUS 后檢測到的房顫是否為卒中的病因尚不清楚。比如，卒中后的房顫可能是由于中樞自主通路受損所致。不過，許多 ESUS 后房顫患者很可能與這次卒中有關。缺血性卒中住院后新診斷房顫的比例，特別是隱源性卒中，高于出血性卒中或其他非卒中患者住院后新診斷房顫的比例，提示存在一定的病理生理學聯(lián)系。對于 ESUS 后診斷亞臨床房顫的患者，抗凝治療是否優(yōu)于抗血小板治療作為卒中二級預防的策略尚不清楚。不過在 CRYSTAL-AF（Continuous Cardiac Monitoring to Assess Atrial Fibrillation After Cryptogenic Stroke）和 EMBRACE（30-Day Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation After a Cerebral Ischemic Event）試驗中，大約90%的醫(yī)生采取了抗凝治療。人們希望 NOAH（Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial High Rate Episodes）和 ARTESIA（Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients With Device-Detected Sub-Clinical Atrial Fibrillation）試驗（這些試驗比較了非卒中亞臨床房顫患者使用抗凝 vs 抗血小板的療效）將能夠讓我們盡快回答這些問題。

卒中合并亞臨床房顫仍然存在幾個其他問題。首先，即使經(jīng)過延長時間的心律監(jiān)測70%的 ESUS 未檢測到房顫，這些患者是什么情況？很清楚，大部分 ESUS 患者并不合并亞臨床房顫。其次，持續(xù)幾分鐘的亞臨床房顫怎么會增加幾個月后的卒中風險？在許多患者中，房顫是卒中后的首次發(fā)作。這些發(fā)現(xiàn)減弱了房顫和卒中之間的直接和因果關系，甚至有人認為潛在的房性疾病可能是不合并心律失常卒中患者的病因。

2.心房心臟病

心房正常的患者很少發(fā)生房顫，房顫通常發(fā)生在心房基質(zhì)（atrial substrate）異常的患者。心房基質(zhì)異常，比如心房心臟?。╝trial cardiopathy）、心房心肌?。╝trial cardiomyopathy）、心房肌?。╝trial myopathy），甚至先于房顫，是血栓栓塞的來源。為了驗證這項假說，多項研究發(fā)現(xiàn)左房功能障礙和不合并房顫的缺血性卒中之間存在聯(lián)系。心房心臟病與栓塞性卒中的關系最密切。對于不合并房顫的患者，盡管抗凝治療并未證明優(yōu)于抗血小板治療預防卒中復發(fā)，事后分析發(fā)現(xiàn) NT-proBNP 升高或心房擴大患者能夠從抗凝治療中獲益。這些發(fā)現(xiàn)提示不合并房顫的房性心臟病可能是 ESUS 的可能機制，這一類 ESUS 患者采取抗凝治療有可能優(yōu)于標準抗血小板治療。正在進行中的 ARCADIA（Atrial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs in Prevention After Cryptogenic Stroke）試驗正在驗證這個假說。

3.未被診斷的心肌梗塞

除了未被認識的心房異常以外，心室組織內(nèi)紊亂也是血栓栓塞的原因。1個月內(nèi)的心肌梗塞（myocardial infarction，MI）被認為會增加卒中的風險。不過，最近的證據(jù)顯示 MI 是一項更加廣泛的卒中危險因素。首先，MI 超過1個月后卒中的風險也是增加的，會持續(xù)到3個月。其次，未被診斷的 MI（Unrecognized Myocardial Infarction）占所有心梗的1/3，也可能是卒中的危險因素。與臨床診斷的 MI（Unrecognized Myocardial Infarction）相似，未被診斷的 MI 也會造成心肌疤痕形成，這會誘發(fā)血栓形成以及隨后發(fā)生的心源性栓塞，導致缺血性卒中（下圖3D）。未被診斷 MI 的標志物更常見于 ESUS 患者，而不是非心源性卒中的患者，這個現(xiàn)象支持上述假說。這一類的心臟病也可能需要抗凝治療，因為 COMPASS（Rivaroxaban for the Prevention of Major Cardiovascular Events in Coronary or Peripheral Artery Disease）試驗發(fā)現(xiàn)對于臨床顯性冠心病的患者，抗凝治療比單獨抗血小板治療能夠更加有效地降低缺血性卒中。需要進一步研究探討 ESUS 患者和未被診斷的 MI 患者或長期 MI 患者單獨抗凝治療或聯(lián)合抗血小板治療是否比單獨的抗血小板治療更加有效。

圖3. 影像學發(fā)現(xiàn)：

4.卵圓孔未閉

除了獲得性心臟的危險因素以外，比如心房心臟病和未被診斷的 MI，卵圓孔未閉（Patent Foramen Ovale，PFO）是一項先天性的危險因素，可以引起 ESUS。過去30年中，大量的研究報道了 PFO 和卒中之間關系，取得了矛盾的結果。在病例對照研究中發(fā)現(xiàn) PFO 和卒中之間的緊密關系，但是隊列研究中未發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著性關系。PFO 并未被列為確定性卒中機制之中，包括任何大卒中病因分類系統(tǒng)，以及最初的 ESUS 方案之中。另一方面，一項納入了5項隨機臨床試驗的 meta 分析顯示經(jīng)皮 PFO 封堵術能夠降低隱源性卒中合并 PFO 的年輕患者的卒中復發(fā)。這些針對 PFO 治療的獲益支持 PFO 是卒中機制的假說。PFO 相關卒中的機制為靜脈中的栓子通過 PFO 進入動脈系統(tǒng)，這提示抗凝治療也能夠預防 PFO 相關卒中。幾項隨機臨床試驗的匯總分析支持抗凝治療對隱源性卒中合并 PFO 患者的保護作用，雖然最近發(fā)表的RE-SPECT ESUS 試驗并未發(fā)現(xiàn) PFO 患者的獲益。這樣，需要進一步探討抗凝治療對特殊亞組患者的療效，比如合并較大 PFO 的年輕患者。

5.癌

除了心臟病以外，全身疾病也可能是 ESUS 的未被充分認識的機制。常見的例子就是癌，它影響到大約40%的人。癌會增加卒中的風險，即使在癌被發(fā)現(xiàn)之前。在一項大型基于人群的隊列中，發(fā)現(xiàn)癌被診斷前5個月時缺血性卒中的風險開始增加，提示某些隱源性卒中可能由隱源性癌所引起。癌通過幾種機制增加了卒中的風險，包括高凝、癌癥治療過程中醫(yī)源性效應、以及診斷相關的因素，比如減少抗栓藥物的使用。在這些危險因素中，高凝可能是最重要的因素，因為卒中的風險于癌診斷后不久最高，這時癌癥介導高凝狀態(tài)通常達到了最高點，并且卒中與高凝狀態(tài)的癌癥類型相關性最強，其次是靜脈血栓栓塞。大約50%的癌-相關卒中被認為是 ESUS，梗死通常位于多個血管分布區(qū)（圖3E）。經(jīng)顱多普勒超聲是尸體解剖研究認為非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎是心臟栓子的病因，但是在真實世界中非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎罕有診斷，并且這些患者通常被分類為 ESUS。癌癥患者的其他可能卒中機制包括矛盾性栓塞，瘤栓，腦血管內(nèi)凝血引起腦動脈原位血栓形成。除了瘤栓以外，其他的癌-特異性機制也提示抗凝治療可能有效。不過，由于腫瘤的破壞作用、侵襲性手術和化療誘導血小板減少等，癌癥患者易于發(fā)生全身和顱內(nèi)出血，這些患者抗凝治療的風險高于普通的 ESUS 患者。因此，需要隨機臨床試驗驗乞 ESUS 合并癌癥患者進行抗凝治療的價值，TEACH（Pilot Trial of Enoxaparin Versus Aspirin in Patients with Cancer and Stroke）先導性試驗為這些試驗的可行性提供了證據(jù)。

三、可能對抗凝治療無反應的栓塞機制

1.非狹窄性大動脈粥樣硬化

前一部分討論的是預期抗凝治療反應的機制。NAVIGATE ESUS 和 RE-SPECT ESUS 試驗得出了中性的結果，提示要么是亞臨床房顫、心房心臟病、未被診斷的 MI、PFO 和癌等機制對抗凝治療無效，要么是抗凝治療的有效性被 ESUS 人群中其他機制（抗凝治療無反應的機制）所抵消。最近的數(shù)據(jù)提示大量的 ESUS 人群包括了大動脈粥樣硬化性疾病，因為這些患者無明顯的動脈管腔狹窄，所以這些大動脈粥樣硬化性疾病無法被識別。多項研究發(fā)現(xiàn)隱源性腦梗死的同側存在非狹窄動脈粥樣硬化斑塊的幾率高于對側。從傳統(tǒng)上來講，定義顱內(nèi)和頸部大動脈動脈粥樣硬化常根據(jù)動脈管腔的血管造影，大卒中病因?qū)W分類系統(tǒng)往往根據(jù)動脈管腔狹窄是否>=50%定義大動脈起源的卒中。不過，最近的影像學研究對血管壁和斑塊的特征進行了探討，發(fā)現(xiàn)了一些動脈粥樣硬化的其他特征（下圖3F 和 G）。高風險特征，比如軟斑或斑塊內(nèi)出血，能夠被 CT 和 MRI 檢測到，許多 ESUS 可能是這些高風險、非狹窄性斑塊破裂的結果。除了頸動脈和顱內(nèi)動脈非狹窄斑塊以外，主動脈動脈粥樣硬化和卒中也存在關系。主動脈動脈粥樣硬化所致卒中也會被納入到 ESUS 中，因為卒中后常不進行經(jīng)食道超聲檢查。ESUS 概念的作者早就認識到這些機制，但是動脈粥樣硬化斑塊表面的富含凝血酶的凝血塊是否對抗凝治療有反應尚存在爭議。不過，他們知道『ESUS 的某些栓子源對抗凝治療的反應性是不同的』。NAVIGATE ESUS 試驗的亞組分析顯示的確存在差異；舉列來說，左房直徑超過4.6cm 者（大約占10%）能夠從利伐沙班中獲益。NAVIGATE ESUS試驗沒有發(fā)現(xiàn)利伐沙班抗凝的整體獲益，提示上述亞組的抗凝獲益被其他亞組稀釋了，罪魁禍首很可能是大動脈粥樣硬化。這一 ESUS 亞組人群并不期待能夠從抗凝治療中獲益（vs 抗血小板），因為幾項隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)對于大動脈粥樣硬化性狹窄或主動脈粥樣硬化患者，抗凝治療并未降低卒中復發(fā)（vs 抗血小板）。

2.非動脈粥樣硬化性血管病

盡管動脈粥樣硬化是卒中的最常見病因，其他的病理生理過程也會導致腦血管病。頸動脈（cervicocephalic arteries）夾層會引起下游栓塞或低灌注，這是卒中的眾所周知的機制，特別是年輕患者。夾層常被非侵襲性血管影像學檢測到；不過，局部夾層，特別是非狹窄者或累及顱內(nèi)中等大小動脈者，會被誤診。最近頸部外傷或呼吸系統(tǒng)感染能夠觸發(fā)夾層，這些可以作為夾層診斷的有用線索。CADISS（Cervical Artery Dissection in Stroke Study）試驗顯示癥狀性頸動脈和椎動脈夾層給予抗血小板藥物和抗凝藥物預防卒中的療效是類似的。感染和炎性血管病也是 ESUS 的重要考量，特別是存在全身癥狀或多個血管分布區(qū)受累者。水痘-帶狀皰疹血管病也是逐漸被認識到的卒中機制，可能涉及到顳動脈炎。全身或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是一種罕見的血管病，一般累及小-中等動脈，因此 ESUS 常不重視這個機制，并且需要腦活檢進行診斷。直接免疫抑制和/或抗病毒治療是否能夠改善這些非動脈粥樣硬化血管病的自然史，還有待考證。無論感染性還是炎性血管病都不能期待它們能夠從抗凝治療中獲益，由于易于出血甚至是有害的，比如β-淀粉-相關血管炎。基于這些考量，對于累及頸部和顱內(nèi)動脈的 ESUS 患者，抗凝治療很可能不優(yōu)于抗血小板治療。

四、卒中機制的交互作用

卒中的機制并不是孤立的。許多共有的危險因素，危險因素共存多于偶發(fā)。在這些病例中，引起血栓栓塞的共存機制之間具有相互促進作用。

1.房顫，心房心臟病和癌

易于發(fā)生房顫和血栓栓塞的心房異常（包括機械性功能障礙和心房擴大）會引起血液淤滯，同樣組織纖維化會影響左心房促凝和抗凝活性的正常平衡。在這個時候，活動性惡性腫瘤狀態(tài)會引起高凝狀態(tài)。這兩種機制相互協(xié)同，心房心臟病內(nèi)緩慢的動脈血和癌癥引起的全身高凝狀態(tài)，二者聯(lián)合會增加心房血栓栓塞的風險。

2.動脈粥樣硬化和癌

癌提高了全身炎癥反應，這會促進動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂。放療，許多癌癥的標準治療方案，也會促進動脈粥樣硬化形成，增加隨后的卒中風險，特別是放療的部位位于心臟或頭、頸和縱隔的大動脈。放療-誘導血管損傷通常需要經(jīng)過幾年的發(fā)展，兒科和年輕成人癌癥患者更加關注這個問題。在一項 Hodgkin 淋巴瘤幸存者的研究中，頸部和縱隔放療者長期腦血管事件增加一倍多。

五、結論和展望

Hart 等2014年發(fā)表的文章勾畫了 ESUS 的簡要定義，以便于卒中病因的診斷。盡管單獨的定義尚無法指導治療，但它是一項實用的診斷工具，該功能更加有利于采取更加有效和精準的治療策略預防卒中。達到這一目標之前，還有大量的工作要做。雖然解讀亞組分析的結果需要謹慎，NAVIGATE ESUS 和 RE-SPECT ESUS 試驗的亞組分析對于預先評價當前的假說以及勾畫新的假說（比如對抗凝治療有反應的機制）是非常重要的。PFO 特殊亞組人群從抗凝治療獲益的額外信息將是非常重要的。如果順利的話，ARCADIA 試驗將會闡明心房心臟病采取抗凝治療是否能夠降低卒中復發(fā)風險。正在進行中的 ATTICUS（Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source）試驗評價了抗凝治療對各種心臟異常 ESUS 患者的療效，這些心臟異常包括左房擴大、PFO、或高風險房顫（按照 CHA2DS2-VASc 評分）。ARTESIA 和 NOAH 試驗將為抗凝治療孤立發(fā)作的亞臨床房顫的療效提供重要信息。基于 TEACH 預試驗的結果，一項2期或3期試驗將會評價抗凝  vs 抗血小板對 ESUS 合并活性惡性腫瘤者的療效。與此同時，早期階段的探索性研究需要很好地理解未被診斷 MI 和卒中之間的關系，找出高風險非狹窄斑塊的最佳標志物。這些工作對將來關于 ESUS 和未被診斷 MI 抗凝治療的試驗以及對將來關于高風險斑塊積極動脈粥樣硬化治療的試驗提供支持。雖然最近的 ESUS 試驗讓人失望，急性缺血性卒中機械性血栓切除術的成功提示避免虛無主義、改善患者的篩選和個體化治療的重要性。繼續(xù)努力提高對 ESUS 的理解、根據(jù)不同的機制開發(fā)新的治療方法，這將會進一步降低卒中的負荷。

文獻出處：

JAMA Neurol. 2019 Jul 1;76(7):855-861. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0591.

Tailoring the Approach to Embolic Stroke of Undetermined Source: A Review.