由于胰腺周?chē)腥绺闻K、十二指腸等多種對(duì)放射敏感的器官，傳統(tǒng)的胰腺癌放射治療面臨諸多挑戰(zhàn)。質(zhì)子治療（PBT）由于其獨(dú)特的布拉格峰物理特性，能夠在減少對(duì)周?chē)＝M織暴露的同時(shí)向腫瘤靶區(qū)提供有效高劑量。與常規(guī)光子放療相比，PBT在減輕毒性、提高患者生活質(zhì)量、提高靶區(qū)劑量以改善腫瘤治療結(jié)果方面具有優(yōu)勢(shì)。國(guó)際粒子治療聯(lián)合會(huì)（PTCOG）胃腸分委會(huì)的專(zhuān)家撰寫(xiě)了質(zhì)子治療用于胰腺腫瘤治療的共識(shí)聲明，發(fā)表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics。

在過(guò)去，胰腺癌患者在多種情形下會(huì)接受放射治療（RT），包括術(shù)前、術(shù)后以及根治性治療。然而，由于胰腺靠近肝臟、十二指腸以及其他胃腸道（GI）等放射敏感器官，使用常規(guī)放化療治療可能會(huì)導(dǎo)致較高的毒性發(fā)生率。在LAP 07試驗(yàn)的同步放化療組中，超過(guò)23%的患者經(jīng)歷了3級(jí)及以上的毒性反應(yīng)。

由于PBT具有獨(dú)特的物理特性，能夠在減少對(duì)周?chē)＝M織的暴露的同時(shí)向上腹部的靶區(qū)提供有效劑量。劑量學(xué)研究已支持了這一點(diǎn)：與調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）或三維適形放射治療（3D-CRT）相比，PBT在保護(hù)危及器官（OAR）方面具有優(yōu)勢(shì)（見(jiàn)圖1）。這種劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)可以通過(guò)兩種方式提高治療比：減少毒性（從而更好地保持患者的生活質(zhì)量）以及允許更安全的劑量爬坡以改善腫瘤治療結(jié)果。

圖1. 局部復(fù)發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌治療方案的比較：（A）PBS方案與（B）VMAT方案（59.4 Gy/33次）的對(duì)比。圖中粉色區(qū)域展示了臨床靶區(qū)劑量及其相關(guān)等劑量線分布。（C）表格呈現(xiàn)了兩種方案中各危及器官的最大劑量與平均劑量數(shù)據(jù)。

本共識(shí)聲明匯總了國(guó)際粒子治療聯(lián)合會(huì)胃腸分委員會(huì)（Particle Therapy Cooperative Group Gastrointestinal Subcommittee）的專(zhuān)家建議，討論了PBT用于胰腺腫瘤治療的最新臨床證據(jù)、治療計(jì)劃考慮因素、當(dāng)前方法以及未來(lái)發(fā)展方向。

臨床依據(jù)

盡管歐洲胰腺癌研究協(xié)作組（European Study Group for Pancreatic Cancer, ESPAC）的研究對(duì)胰腺癌切除術(shù)后放療的必要性提出了質(zhì)疑，但目前普遍認(rèn)為，僅接受輔助化療的胰腺切除患者面臨著較高的局部和區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。ESPAC-4輔助化療臨床試驗(yàn)的二次分析評(píng)估了患者的復(fù)發(fā)模式，結(jié)果顯示在出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中，有60%表現(xiàn)為局部和區(qū)域復(fù)發(fā)，其中部分患者同時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，關(guān)于輔助放療在降低局部和區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面的研究結(jié)果尚不一致。常規(guī)放療雖然能在一定程度上降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但往往伴隨中度的急性胃腸道毒性反應(yīng)，尤其是在當(dāng)前系統(tǒng)治療更加積極的背景下，這一問(wèn)題愈發(fā)凸顯。PBT為降低毒性提供了新的契機(jī)。關(guān)于IMRT和PBT之間的劑量分布差異，Nichols等學(xué)者完成了最早的劑量學(xué)研究之一。他們的分析結(jié)果顯示，PBT在計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）劑量覆蓋方面與IMRT相當(dāng)，但質(zhì)子治療在小腸、胃和腎臟的正常組織保護(hù)方面更具優(yōu)勢(shì)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與此類(lèi)似，Ding等人對(duì)胰腺癌術(shù)后放療也進(jìn)行了劑量學(xué)比較，研究中涉及的技術(shù)包括3D-CRT、5野IMRT、雙弧VMAT、雙野被動(dòng)散射PBT以及雙野筆形束掃描PBT，靶區(qū)處方劑量均為50.4 Gy。放療靶區(qū)包括瘤床和選擇性淋巴結(jié)照射，所有技術(shù)均能充分覆蓋靶區(qū)。正常組織劑量的比較結(jié)果顯示，所有PBT計(jì)劃在左腎（平均劑量和V18Gy）和胃（平均劑量和V20Gy）的劑量顯著低于所有光子治療計(jì)劃。此外，筆形束PBT計(jì)劃在右腎（平均劑量和V18Gy）、肝臟（平均劑量）、全部腸道（平均劑量和V20Gy）以及小腸的保護(hù)方面優(yōu)于所有光子治療計(jì)劃和被動(dòng)散射PBT計(jì)劃。然而，目前關(guān)于輔助質(zhì)子治療的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益的研究仍然有限。Nichols等人報(bào)告了在質(zhì)子協(xié)作組（PCG）多中心注冊(cè)試驗(yàn)中18例接受術(shù)后質(zhì)子治療的患者（中位劑量為50.5 Gy）的治療結(jié)果和毒性數(shù)據(jù)。值得注意的是，其中只有6例患者實(shí)現(xiàn)了切緣陰性。質(zhì)子治療耐受性良好，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)胃腸道毒性，2年生存率為37%。

此外，2016年，Woodhouse等人對(duì)105例接受輔助放化療的胰腺癌患者進(jìn)行了比較分析，其中光子治療組67例，PBT組38例。光子治療和PBT的中位劑量分別為50.4 Gy和54 Gy。主要分析比較了在輔助放化療期間的最嚴(yán)重急性胃腸道毒性。光子治療組和PBT組的中位隨訪時(shí)間分別為24個(gè)月和20個(gè)月。光子治療組的3級(jí)毒性發(fā)生率為18%，而PBT組為5%（P = 0.079）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)光子治療組中需要多次（>3次）住院的患者更多（P = 0.001）。在總生存率方面，兩種放射治療方式之間沒(méi)有差異。

基于上述令人鼓舞的劑量學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，與光子治療相比，輔助PBT有望在保持相當(dāng)?shù)哪[瘤控制率的同時(shí)降低胰腺癌患者的毒性反應(yīng)。因此，盡管目前全球質(zhì)子治療的前期費(fèi)用可能更高，但治療比的提升使得質(zhì)子治療有望通過(guò)減少多次住院或減少副作用管理成本獲得更好的成本效益。因此，進(jìn)一步研究輔助質(zhì)子治療非常必要。

臨床依據(jù)

對(duì)可切除胰腺癌的新輔助PBT的早期研究有助于佐證其可行性和安全性。在完成劑量學(xué)分析研究，證明與光子治療相比質(zhì)子治療可降低正常組織劑量以后，波士頓的研究人員隨后開(kāi)展了一項(xiàng)使用30 Gy/5次PBT同時(shí)聯(lián)合卡培他濱的I期劑量遞增研究。該方案在最高劑量下耐受性良好，并促使II期研究的進(jìn)一步開(kāi)展。II期試驗(yàn)的劑量設(shè)定為25 Gy/5次，并建議術(shù)后進(jìn)行化療。共有50名患者參與了I期和II期隊(duì)列研究，其中37名患者完成了手術(shù)切除。主要終點(diǎn)是3級(jí)及以上毒性發(fā)生率低于20%。研究結(jié)果顯示，只有4%的患者經(jīng)歷了3級(jí)毒性，沒(méi)有4級(jí)或5級(jí)事件。在完成切除的患者中，16%發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，其中73%發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為10個(gè)月和17個(gè)月。

臨床依據(jù)

當(dāng)胰腺癌出現(xiàn)血管侵犯時(shí)，實(shí)現(xiàn)切緣陰性的完全切除的可能性會(huì)降低。由于術(shù)后殘留與預(yù)后不良相關(guān)，因此對(duì)于臨界可切除胰腺癌的患者，通常會(huì)考慮術(shù)前治療。2013年，佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員在對(duì)可切除和不可切除的胰腺或壺腹腫瘤患者接受質(zhì)子治療的毒性分析中，報(bào)告了5例接受術(shù)前治療的患者。研究中使用了50.4–59.4 GyE，并聯(lián)合卡培他濱。在中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月時(shí)，未報(bào)告3級(jí)及以上毒性。

2018年，妙佑國(guó)際/梅奧診所的臨床醫(yī)生報(bào)告了他們對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行質(zhì)子治療的初步經(jīng)驗(yàn)。他們回顧了13例患者的治療結(jié)果和急性毒性特征，其中10例為臨界可切除腫瘤，新輔助治療方案為5-FU為基礎(chǔ)的化療同步筆形束PBT。他們治療了兩個(gè)臨床靶區(qū)（CTVs）：CTV50Gy RBE，即腫瘤靶區(qū)（GTV）向外擴(kuò)展0.5至1厘米；CTV45Gy RBE，即CTV50Gy RBE加上選擇性淋巴結(jié)區(qū)域。所有患者在PBT前接受了中位時(shí)間為4個(gè)月的多藥誘導(dǎo)化療。在中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月時(shí)，估計(jì)的1年局部控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別為66%、53%和62%。沒(méi)有患者經(jīng)歷超過(guò)3級(jí)的不良事件，2級(jí)胃腸道毒性的發(fā)生率僅為15%。利用FACT-Hep和FACT-Gen問(wèn)卷完成了患者報(bào)告的生活質(zhì)量（QOL）評(píng)價(jià)，進(jìn)一步評(píng)估了這些低毒性率。PBT治療前后的生活質(zhì)量比較顯示，患者報(bào)告的健康相關(guān)生活質(zhì)量結(jié)果沒(méi)有變化。

2018年，Murphy等人報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)研究了在FOLFIRINOX化療（4~8個(gè)周期）后對(duì)臨界可切除胰腺癌進(jìn)行質(zhì)子治療。主要觀察指標(biāo)是R0切除率，該研究的設(shè)計(jì)旨在能夠檢測(cè)到R0切除率在歷史水平（20%）基礎(chǔ)上提高20%。共有50例患者入組，在符合條件的患者中，有27例完成了短程放療，其中15例接受了質(zhì)子治療，劑量為25 Gy/5次；其余患者接受了光子治療，劑量為30 Gy/10次。在完成FOLFIRINOX化療后，仍有17例患者存在持續(xù)的血管侵犯，這些患者接受了長(zhǎng)程放療，總劑量為50.4 Gy，血管邊緣使用IMRT治療提高劑量至58.8 Gy。所有患者均接受了每日卡培他濱或5-FU治療。在48例可評(píng)估的患者中，32例接受了手術(shù)，其中31例達(dá)到了R0切除。沒(méi)有患者達(dá)到病理完全緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為14.7個(gè)月和37.7個(gè)月。在那些接受手術(shù)的患者中，2年總生存率為72%，中位總生存期尚未達(dá)到。

質(zhì)子治療對(duì)于臨界可切除胰腺癌的益處值得進(jìn)一步研究。目前在奧地利（NCT04894643）、佛羅里達(dá)大學(xué)（NCT02598349）和妙佑國(guó)際/梅奧診所（NCT03902600）正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能有助于闡明這種治療方式的全部潛力。

下一期，我們將分享更多關(guān)于質(zhì)子治療胰腺癌的臨床依據(jù)的內(nèi)容，敬請(qǐng)期待。（質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道）

參考文獻(xiàn)：Chhabra AM, Amos RA, Simone CB 2nd, et al. Proton Beam Therapy for Pancreatic Tumors: A Consensus Statement from the Particle Therapy Cooperative Group Gastrointestinal Subcommittee. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025 May 1;122(1):19-30. 

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