在過去的二十年中，隨著全球質(zhì)子中心的不斷擴展，質(zhì)子治療（PBT）技術(shù)變得越來越普及。與此同時，PBT技術(shù)不斷進(jìn)步，治療更復(fù)雜疾病類型和更大體積腫瘤的能力也得到了提升。筆形束掃描技術(shù)、基于CT的圖像引導(dǎo)技術(shù)的更標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用、魯棒性優(yōu)化工具的改進(jìn)以及運動管理能力的增強等創(chuàng)新，使得PBT的應(yīng)用范圍得以擴大。在乳腺癌治療中，這些技術(shù)進(jìn)步能夠優(yōu)化靶區(qū)覆蓋，同時減少對心臟和肺部的劑量。多野優(yōu)化PBT和調(diào)強質(zhì)子治療（IMPT）是另一項最新進(jìn)展，它能夠更精確地控制PBT的點劑量分布，包括對皮膚的劑量控制，從而減少皮膚的過量劑量并減輕傳統(tǒng)PBT技術(shù)中常見的放射性皮炎水平——這一進(jìn)展對乳腺癌放療具有特別的價值。為確定PBT在乳腺癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，了解實踐模式的演變，為后續(xù)調(diào)查提供基準(zhǔn)數(shù)據(jù)，PTCOG乳腺癌分委會開發(fā)了一個包含29個問題的問卷，并將問卷回收結(jié)果和相關(guān)分析發(fā)表在近期的Clinical and Translational Radiation Oncology雜志。點擊左下角“閱讀原文”獲取全文。上一期給大家分享了研究方法、研究結(jié)果部分，詳見質(zhì)子中國往期報道《國際調(diào)研結(jié)果：乳腺癌質(zhì)子治療的臨床實踐模式與趨勢（上）》。

這是首次針對乳腺癌患者質(zhì)子治療模式進(jìn)行的多中心調(diào)查。隨著時間推移，PBT在乳腺癌治療中的應(yīng)用在參與調(diào)查的運營中心中呈增加趨勢。美國國家質(zhì)子治療協(xié)會（NAPT）的10年調(diào)查數(shù)據(jù)（2012—2021）曾顯示，10年期間美國37個中心接受PBT治療的乳腺癌患者數(shù)量增加了15.6倍。全球活躍的質(zhì)子中心數(shù)量也顯著增加，截至2024年5月，美國有45個運營中的質(zhì)子中心，亞洲有38個，歐洲和俄羅斯有32個中心。而隨著質(zhì)子治療設(shè)施的可及性增加以及對限制非靶區(qū)組織的過量劑量以降低晚期毒性風(fēng)險的重視程度不斷提高，接受PBT治療乳腺癌及其他適應(yīng)證的患者數(shù)量有望持續(xù)上升。

RNI是參與調(diào)查的機構(gòu)中最常見的適應(yīng)證，超過一半的中心報告稱，超過50%的乳腺癌患者在接受PBT時接受了RNI。劑量學(xué)研究表明，乳腺全切術(shù)后接受PBT的患者，其心臟、肺部和食管的受照劑量降低，且不降低靶區(qū)覆蓋范圍。來自佛羅里達(dá)大學(xué)和麻省總醫(yī)院的前瞻性臨床試驗表明，與使用光子-電子線野或部分寬切線野的三維適形放射治療（3DCRT）相比，PBT顯著降低了心臟和肺部的受照劑量。一項包含1,452例患者的最新薈萃分析報告稱，接受全乳或胸壁（伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)）PBS-PBT治療后最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是放射性皮炎，發(fā)生率為6%，其他嚴(yán)重不良反應(yīng)很少發(fā)生（發(fā)生率≤1%）。目前，有3項正在進(jìn)行的隨機試驗正在比較PBT與光子治療對全乳或胸壁（伴或不伴RNI）的療效，這3項試驗分別在美國（NCT02603341）、英國（ISRCTN14220944）和丹麥（NCT04291378）開展（見表2）。是否使用PBT進(jìn)行RNI的決策可能會受到疾病側(cè)別（右側(cè)與左側(cè)）以及是否將IMN納入治療區(qū)域的影響。未來的調(diào)研將探討這些因素對治療方式選擇和PBT應(yīng)用模式的影響。

表2. 正在進(jìn)行的乳腺癌患者質(zhì)子治療與光子治療的隨機對照試驗

乳腺癌的再程放療也是PBT的常見適應(yīng)證，有75%的中心曾在既往受照區(qū)域內(nèi)使用PBT。在韓國運營的兩個PBT中心（國家癌癥中心和三星醫(yī)療中心）中開展的一項研究，共納入了5,398例接受PBT的患者，使用PBT的再程放療患者比例（12.8%）高于使用其他放療技術(shù)的再程放療患者（4.7%，p<0.001）。在一項多中心前瞻性登記研究中，50例乳腺癌患者于2011年至2016年期間接受了質(zhì)子再程放療，其1年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率為93%，急性或晚期3級不良事件的發(fā)生率為16%。幾項單機構(gòu)回顧性研究進(jìn)一步顯示，接受PBT再程放療的患者具有良好的局部控制率和較低的高級別毒性發(fā)生率。在美國國立衛(wèi)生研究院的登記研究中，有一項臨床試驗正在研究使用PBT對乳腺癌患者進(jìn)行再程放療（NCT05313191），涉及三種情況：1）對早期、預(yù)后良好的乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)或新原發(fā)灶進(jìn)行部分PBI；2）對高危復(fù)發(fā)患者進(jìn)行乳腺/胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)的全面再照射；3）使用PBS PBT對乳腺癌復(fù)發(fā)進(jìn)行的任何其他再程放療。該研究的主要觀察結(jié)果是在再次照射完成后的兩年內(nèi)，根據(jù)CTCAE 5.0評估的3級或以上急性及晚期治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

對于接受RNI的患者，PBT的最佳劑量分割方案尚不清楚。如前所述，12個中心（42.9%）報告使用中等大分割，11個中心（39%）報告使用常規(guī)分割，5個中心未作答（18%）。在洲際比較中，美國對質(zhì)子大分割的采用速度較慢，這與光子大分割的采用趨勢相似。一項國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析顯示，美國的大分割全乳照射使用率從2004年的0.7%增加到2013年的15.6%。在幾乎同一時間段內(nèi)，英國已有80%的中心采用大分割全乳照射。目前，關(guān)于光子RNI中等大分割的研究數(shù)據(jù)越來越多：

質(zhì)子用于中等大分割RNI也仍需進(jìn)一步研究。美國妙佑國際（Mayo Clinic）開展了一項2期隨機試驗，研究了88例接受質(zhì)子PMRT的患者在接受常規(guī)分割與中等分大割時的療效。結(jié)果顯示兩組在方案選定的并發(fā)癥發(fā)生率上并無差異（常規(guī)分割組n=6，占比15%；中等大分割組n=8，占比20%，p=0.27）。然而，由于試驗樣本量等因素，未能確定中等大分割的非劣效性。值得注意的是，所有并發(fā)癥均發(fā)生在接受即刻擴張器或植入物重建的患者中，中等大分割組部分晚期1-2級不良事件（乳腺和手臂水腫、非心源性胸痛）的絕對發(fā)生率以及晚期3級乳腺感染的發(fā)生率數(shù)值更高。目前，質(zhì)子協(xié)作組正在進(jìn)行一項名為COMPRO的3期、多中心、非劣效性試驗（NCT05856773），計劃將276例接受根治性手術(shù)后的患者隨機分配到接受中等分割方案（40.05Gy/15次）或常規(guī)分割方案（50.0-50.4Gy/25-28次）的質(zhì)子區(qū)域淋巴結(jié)照射（RNI）中，主要終點是3級及以上治療相關(guān)皮膚和軟組織毒性。

更多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗將繼續(xù)指導(dǎo)乳腺癌患者接受PBT的最佳選擇。在我們的調(diào)查中，決定是否進(jìn)行PBT的最常用方法包括醫(yī)生判斷、患者偏好和比較計劃評估。少數(shù)中心有或使用機構(gòu)指南和劑量體積直方圖（DVH）建模策略。提供更客觀決策方式的預(yù)測模型也在積極的開發(fā)中。荷蘭的Boersma等報告了一種新的臨床模型，該模型評估乳腺癌患者PBT與光子治療的平均心臟劑量，若急性冠狀動脈事件的絕對風(fēng)險降低2%或以上，將獲得PBT報銷的批準(zhǔn)。英國正在進(jìn)行一項名為PARABLE的臨床試驗（ISRCTN14220944），該研究將接受放療的特定乳腺癌患者隨機分配到光子治療或PBT，入組患者為被確定有不低于2%的輻射誘導(dǎo)晚期重大心臟事件的終生風(fēng)險，或平均心臟劑量為不低于3Gy。在III期DBCG Skagen試驗2（NCT04291378）中，對早期乳腺癌患者，如果使用基于光子的治療計劃后平均心臟劑量將≥4Gy和/或同側(cè)肺V17/20Gy≥37%，那么這些患者將入組并被隨機分配到PBT或光子治療組中。這些研究的結(jié)果將提供基線標(biāo)準(zhǔn)，有助于未來制定更統(tǒng)一的PBT使用人群評估標(biāo)準(zhǔn)，并有助于識別可能從這種治療方式中獲得有意義臨床益處的患者。

大多數(shù)參與調(diào)查的中心在2015年之后開始治療患者，當(dāng)時大多數(shù)中心已經(jīng)配備了現(xiàn)代的筆形束掃描質(zhì)子治療技術(shù)，這也體現(xiàn)在參與調(diào)查的機構(gòu)中近90%報告了該技術(shù)的可用性。大多數(shù)乳腺癌患者也接受了這種技術(shù)的治療。同樣，CT圖像引導(dǎo)作為標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被納入到較新的質(zhì)子中心，并且確實影響了臨床醫(yī)師使用PBT進(jìn)行乳腺癌放療的意愿。對于涉及較大面積的乳腺照射，分次間軟組織和位置變化對治療計劃的影響更為顯著，這增加了治療擺位誤差和組織變化的可能，從而導(dǎo)致治療計劃不夠魯棒性。確保準(zhǔn)確的治療實施可最小化必要的擺位誤差范圍，并最大化PBT對正常組織的保護潛力。隨著越來越多的中心能夠穩(wěn)定地提供先進(jìn)的PBT技術(shù)，高質(zhì)量的治療實施以及治療復(fù)雜乳腺癌計劃將成為可能。進(jìn)一步推廣PBT用于乳腺癌治療的主要前提是充足的設(shè)備使用時間和保險覆蓋，這些問題將隨著全球新PBT中心的建設(shè)和持續(xù)的證據(jù)生成而得到緩解。

本研究的局限性在于并非所有中心都作出了回應(yīng)，這是由于采用的是自愿參與的調(diào)查方式。在PBT的適應(yīng)證、技術(shù)以及應(yīng)用程度，在作出回應(yīng)的中心與未作出回應(yīng)的中心之間有可能存在差異，這或許會對研究結(jié)果的普遍適用性產(chǎn)生一定影響。然而，35.4%的回應(yīng)率與在線調(diào)查的平均回應(yīng)率是一致的。并且，我們從北美、歐洲和亞洲地區(qū)都得到了積極的參與，19個擁有質(zhì)子束治療的國家中，至少有11個國家的一個中心作出了回應(yīng)。對于調(diào)查中的若干問題，有不少“不適用”（NA）的回答，這主要歸因于：1）無法獲取所提及的技術(shù)，或2）在所提及的治療方式方面缺乏經(jīng)驗。這反映出目前全球質(zhì)子束治療技術(shù)的可用性與應(yīng)用情況處于不斷發(fā)展變化之中，呈現(xiàn)出多樣化的特點，也凸顯了建立乳腺癌質(zhì)子束治療現(xiàn)狀的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)的重要性，以便未來能夠開展進(jìn)一步的研究。

隨著接受質(zhì)子治療的乳腺癌患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)不斷增加，患者選擇和PBT技術(shù)應(yīng)用方面存在顯著的異質(zhì)性。通過首次對國際上PBT用于乳腺癌治療的實踐模式進(jìn)行調(diào)查，我們得以確定當(dāng)前全球PBT在這一患者群體中的應(yīng)用現(xiàn)狀基準(zhǔn)。后續(xù)的調(diào)查將隨著更多數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的積累，為了解PBT在乳腺癌治療中實踐模式的演變提供見解。（質(zhì)子中國 編譯報道）

校審專家：上海泰和誠腫瘤醫(yī)院/上海美中嘉和腫瘤門診部 余湛博士

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