系統(tǒng)性硬化癥的新型治療方法：靶向 sCD13-B1R 信號軸

錢首相小泉 2025-05-08 發(fā)布于江蘇

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系統(tǒng)性硬化癥（Systemic Sclerosis, SSc）是一種自身免疫性多系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有的治療手段效果有限。SSc 的特征之一是纖維化，這種病理狀態(tài)對患者的生活質(zhì)量和預(yù)后造成了嚴(yán)重影響。CD13 是一種在細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)，由基質(zhì)金屬蛋白酶 14（MMP14）剪切后產(chǎn)生可溶性 CD13（sCD13）。研究表明，sCD13 可以通過激活緩激肽受體 B1（B1R）引發(fā)促炎癥、促關(guān)節(jié)炎和促血管生成的反應(yīng)。然而，sCD13 在 SSc 纖維化中的具體作用尚不明確。因此，本研究旨在探討針對 sCD13-B1R 信號軸在 SSc 中的抗纖維化潛力，以期為該疾病的治療提供新的方向。

本研究首先在 SSc 皮膚樣本和分離出的皮膚成纖維細(xì)胞中檢測了 CD13、B1R 和 MMP14 的表達(dá)情況。通過單細(xì)胞分析，進(jìn)一步分析了 SSc 皮膚樣本中 BDKRB1 基因的表達(dá)，特別關(guān)注 COL8A1 陽性肌成纖維細(xì)胞，這是一種僅在 SSc 患者中觀察到的細(xì)胞類型。同時，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，評估了 B1R 拮抗劑對纖維化的抑制效果。在體外實(shí)驗(yàn)中，使用 TGF-β 誘導(dǎo) dcSSc 皮膚成纖維細(xì)胞表達(dá) BDKRB1 和產(chǎn)生 sCD13，隨后評估 sCD13 對纖維化基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、遷移和膠原收縮的影響。此外，還研究了 B1R 拮抗劑對由 sCD13 或 TGF-β 誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng)的抑制效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，使用 Cd13 或 Bdkrb1 基因缺失的小鼠，以及使用藥理學(xué)方法抑制 B1R，評估了這些干預(yù)措施對由博萊霉素誘導(dǎo)的皮膚纖維化和炎癥的抵抗效果。

研究結(jié)果顯示，CD13、B1R 和 MMP14 基因在彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者的皮膚活檢樣本中顯著升高。單細(xì)胞分析進(jìn)一步揭示，SSc 皮膚樣本中的 COL8A1 陽性肌成纖維細(xì)胞中 BDKRB1 的表達(dá)最高，而這種細(xì)胞群體僅在 SSc 患者中觀察到。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TGF-β 可以誘導(dǎo) dcSSc 皮膚成纖維細(xì)胞中 BDKRB1 的表達(dá)和 sCD13 的產(chǎn)生。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，sCD13 能夠促進(jìn)纖維化基因的表達(dá)、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖、遷移以及膠原收縮，而 B1R 拮抗劑可以有效抑制這些促纖維化反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Cd13 或 Bdkrb1 基因缺失的小鼠對博萊霉素誘導(dǎo)的皮膚纖維化和炎癥具有顯著的抵抗力，而藥理學(xué)抑制 B1R 也能產(chǎn)生類似的抗纖維化效果。這些結(jié)果共同表明，sCD13-B1R 信號軸在 SSc 皮膚纖維化中起著關(guān)鍵作用。

研究主要結(jié)果

本研究揭示了 sCD13 在系統(tǒng)性硬化癥（SSc）皮膚纖維化中的關(guān)鍵作用，并且證明了通過靶向 sCD13-B1R 信號軸具有顯著的抗纖維化效果。這一發(fā)現(xiàn)為 SSc 的治療提供了一個全新的方向，sCD13-B1R 信號軸有望成為 SSc 未來治療中的重要靶點(diǎn)。

原始出處：

Targeting CD13/aminopeptidase N as a novel therapeutic approach for scleroderma fibrosis. Arthritis Rheumatol. 2024 Aug 22. doi: 10.1002/art.42973. Epub ahead of print. PMID: 39175116.

本文作者：潘華

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