• 研究基于圣猶大兒童研究醫(yī)院的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)9602名兒童癌癥幸存者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20.3年的中位隨訪。結(jié)果顯示，到50歲時(shí)，兒童癌癥幸存者中重大不良心血管事件（MACE）的累積發(fā)病率為17.7%，遠(yuǎn)高于社區(qū)對(duì)照組的0.9%。這表明兒童癌癥幸存者在成年后面臨顯著的心血管疾病負(fù)擔(dān)，提示需要長(zhǎng)期的心血管監(jiān)測(cè)和干預(yù)。

• 非重大心血管事件（如亞臨床心臟病變）的累積負(fù)擔(dān)與未來(lái)重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。每增加一個(gè)非重大心血管事件，未來(lái)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性增加（例如，一個(gè)條件的風(fēng)險(xiǎn)比RR為4.3，兩個(gè)條件為6.6，三個(gè)條件為7.7，均P<0.0001）。這強(qiáng)調(diào)了早期識(shí)別和干預(yù)亞臨床心血管病變的重要性，以降低長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)。

• 某些特定的亞臨床心血管條件（如1級(jí)心律失常、2級(jí)左心室收縮功能障礙、2級(jí)瓣膜疾病）獨(dú)立增加了未來(lái)MACE的風(fēng)險(xiǎn)。例如，2級(jí)左心室收縮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)比為2.2（95% CI 1.6-3.1，P<0.0001）。這表明這些亞臨床條件不應(yīng)被忽視，應(yīng)作為早期干預(yù)重點(diǎn)，以預(yù)防未來(lái)的心血管事件。

背景：尚未評(píng)估非主要心血管疾病的終生負(fù)擔(dān)增加對(duì)兒童癌癥幸存者隨后發(fā)生主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。我們旨在描述兒童癌癥幸存者主要不良心血管事件的患病率及其與非主要不良心血管事件累積負(fù)擔(dān)的相關(guān)性。

方法：這是一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究，參與者數(shù)據(jù)來(lái)自 St Jude 兒童研究醫(yī)院正在進(jìn)行的隊(duì)列研究：St Jude 終生隊(duì)列研究 （SJLIFE）。前瞻性臨床隨訪是 1962 年至 2012 年年齡小于 25 歲的兒童癌癥幸存者的 5 年。年齡-頻率、性別-頻率和種族-頻率匹配的社區(qū)對(duì)照參與者完成了類(lèi)似的一次性臨床評(píng)估。使用 St Jude Children's Research Hospital 修改版的美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（4.03 版）對(duì) 22 例心血管事件進(jìn)行分級(jí)。估計(jì)主要不良心血管事件 （心肌病、心肌梗死、中風(fēng)和其他心血管相關(guān)死亡率） 的主要結(jié)局的累積發(fā)生率和負(fù)擔(dān)。使用多變量分段指數(shù)回歸估計(jì)主要不良心血管事件與 22 例非主要不良心血管事件關(guān)聯(lián)的比率 （RR），調(diào)整年齡、診斷年齡、性別、種族和民族、治療年齡、糖尿病診斷和心臟毒性癌癥治療暴露。St Jude 終身隊(duì)列研究已在 ClinicalTrials.gov NCT00760656注冊(cè)，并且正在進(jìn)行中。

發(fā)現(xiàn)：縱向隨訪 （從 2007 年 9 月 13 日到 2021 年 12 月 17 日） 包括 9602 名兒童癌癥 5 年幸存者和 737 名社區(qū)對(duì)照。中位隨訪時(shí)間為原發(fā)癌癥診斷之日起 20·3 年 （IQR 12·0-31·4） （4311 [44.9%] 為女性）。到 50 歲時(shí)（由于超過(guò) 50 歲的參與者人數(shù)較少，分析在 50 歲時(shí)停止），幸存者主要不良心血管事件的累積發(fā)生率為 17·7% （95% CI 15·9-19·5），而社區(qū)對(duì)照組為 0·9% （0·0-2·1）。幸存者主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)為每位幸存者 0·26 （95% CI 0·23-0·29） 事件，而每個(gè)社區(qū)對(duì)照參與者 0·009 （0·000-0·021） 事件。1-4 級(jí)非主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)增加與主要不良心血管事件的未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（一種情況：RR 4·3,95% CI 3·1-6·0;p<0·0001;兩種情況：6·6,4·6-9·5;p<0·0001;和三種情況：7·7,5·1-11·4;p<0·0001）。在特定的亞臨床疾病（例如，1 級(jí)心律失常 [RR 1·5,95% CI 1·2-2·0;p=0·0017]）、2 級(jí)左心室收縮功能障礙 （2·2、1·6-3·1;p<0·0001）、2 級(jí)瓣膜病 （2·2、1·2-4·0;p=0·013） 中觀察到主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，但 1-2 級(jí)高膽固醇血癥則沒(méi)有高甘油三酯血癥，或 1-2 級(jí)血管狹窄。

解釋：在兒童癌癥幸存者的老齡化隊(duì)列中，非主要不良心血管事件（包括亞臨床疾?。┑姆e累增加了主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)成為早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防主要不良心血管事件的干預(yù)措施的重點(diǎn)。

   自1975年以來(lái)，兒童癌癥治療的進(jìn)步使5年生存率顯著提高至超過(guò)85%，但幸存者在確診后40年的健康相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)仍比普通人群高出四倍，其中心血管疾病是主要的非癌癥死亡原因。胸部放療和蒽環(huán)類(lèi)藥物的長(zhǎng)期暴露與心臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率呈劑量依賴性相關(guān)，而傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、肥胖、血脂異常和糖尿?。﹦t以近乎乘積的方式增加了治療相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，亞臨床心血管疾病的縱向進(jìn)展、心血管危險(xiǎn)因素的累積負(fù)擔(dān)以及其與主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。MACE是心血管并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的主要復(fù)合終點(diǎn)，包括心力衰竭、心肌梗死、卒中等。

   在普通人群中，亞臨床心臟?。ㄈ鐭o(wú)癥狀的左心室收縮功能障礙和高血壓前期）與MACE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對(duì)于兒童癌癥幸存者，國(guó)際共識(shí)指南建議對(duì)高危人群進(jìn)行篩查以早期發(fā)現(xiàn)心血管疾病，但亞臨床非MACE如何通過(guò)早期篩查進(jìn)展為MACE仍不清楚。 為填補(bǔ)這一知識(shí)空白，本研究利用St Jude Lifetime Cohort Study（SJLIFE）中大量?jī)和┌Y幸存者的縱向數(shù)據(jù)，詳細(xì)評(píng)估了22種非MACE的累積負(fù)擔(dān)。研究旨在描述兒童癌癥幸存者和社區(qū)對(duì)照樣本中MACE和非MACE的累積負(fù)擔(dān)，并評(píng)估非MACE的累積負(fù)擔(dān)與幸存者隨后發(fā)生MACE之間的關(guān)聯(lián)。

研究設(shè)計(jì)和受試者

      我們使用了來(lái)自 SJLIFE 的數(shù)據(jù)，SJLIFE 是一個(gè)縱向隊(duì)列，對(duì) 1962 年至 2012 年年齡小于 25 歲的個(gè)體診斷的兒科惡性腫瘤幸存者進(jìn)行了前瞻性臨床隨訪，這些個(gè)體在 St Jude 兒童研究醫(yī)院接受治療，并且從最初的癌癥診斷中存活了至少 5 年。這項(xiàng)研究包括從研究開(kāi)始（2007 年 9 月 13 日）到 2021 年 12 月 17 日最后一次接觸日期的幸存者。

    SJLIFE 的幸存者從入組 5 年存活到死亡，或者如果他們要求退出研究，則進(jìn)行隨訪。此外，從研究開(kāi)始（2007 年 9 月 13 日），SJLIFE 一直在招募年齡頻率、性別頻率和種族頻率匹配的社區(qū)對(duì)照參與者，年齡至少為 5 歲，沒(méi)有癌癥診斷史，截至 2021 年 12 月 17 日有 737 名參與者。這些參與者完成了類(lèi)似的一次性臨床評(píng)估。

    作為 SJLIFE 研究的一部分，參與者被邀請(qǐng)進(jìn)行一次為期 5 年的縱向隨訪，幾乎一半的參與者完成了一項(xiàng)或多項(xiàng)后續(xù)隨訪評(píng)估。

程序

    主要在 SJLIFE 核心健康訪問(wèn)期間評(píng)估了 22 例個(gè)體心血管事件，并使用 St Jude 兒童研究醫(yī)院修改版的美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) （CTCAE;4.03 版） 進(jìn)行分級(jí)，其中 1 級(jí)事件為輕度，2 級(jí)事件為中度，3 級(jí)事件為嚴(yán)重或致殘，4 級(jí)事件為危及生命（表 1;附錄第 3-8 頁(yè)）。通過(guò)提取參與者的醫(yī)療記錄來(lái)記錄和驗(yàn)證最近一次評(píng)估之前發(fā)生的中期臨床事件。

    心血管事件分為 7 個(gè)疾病組：冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常、心室功能障礙、結(jié)構(gòu)缺陷、血管疾病、高血壓和血脂異常。

    使用具有已知治療暴露和其他已知信息的多重插補(bǔ)方法估計(jì)符合條件的非參與者的非主要不良心血管事件和主要不良心血管事件。所有事件均由 SJLIFE 研究團(tuán)隊(duì)集中審查。幸存者的死亡日期和死因是通過(guò)與美國(guó)國(guó)家死亡指數(shù)（更新至 2016 年 12 月）的關(guān)聯(lián)以及每年更新的 St Jude 兒童研究醫(yī)院癌癥登記處獲得的，適用于在 St Jude 兒童研究醫(yī)院接受治療的所有患者（針對(duì)在美國(guó)國(guó)家死亡指數(shù)開(kāi)始之前或最新更新之后發(fā)生的死亡）。

       St Jude 兒童研究醫(yī)院訓(xùn)練有素的研究人員使用結(jié)構(gòu)化方案從有資格參與 SJLIFE 的個(gè)人的病歷中提取原發(fā)性癌癥診斷和治療暴露的數(shù)據(jù)。使用阿霉素等效比值計(jì)算蒽環(huán)類(lèi)藥物的累積劑量。胸部放療和蒽環(huán)類(lèi)藥物的累積劑量按照國(guó)際兒童癌癥遲發(fā)效應(yīng)指南協(xié)調(diào)組定義的風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行分層。

      潛在的混雜因素：包括性別、診斷年齡、達(dá)到年齡、種族和民族以及治療年齡?？筛淖兊膮f(xié)變量包括 2 型糖尿病的診斷（定義為 CTCAE 2-4 級(jí)葡萄糖代謝異常）、BMI（分類(lèi)為體重不足 [<18·5 kg/m2]、正常 [≥18·5 至 <25 kg/m2]、超重 [≥25 至 <30 kg/m2] 和肥胖 [≥30 kg/m2]）和身體活動(dòng)（二分法為符合疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于身體活動(dòng)的建議 [是或否;每周 150 分鐘]）。

結(jié)局

  主要結(jié)局是主要不良心血管事件的復(fù)合發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)，定義為心肌?。–TCAE 3-5 級(jí)左心室收縮功能障礙，用于根據(jù)既往研究估計(jì)幸存者心力衰竭）、心肌梗死（3-5 級(jí)冠狀動(dòng)脈疾?。?、中風(fēng)（2-5 級(jí)腦血管意外）和其他心血管相關(guān)死亡率（其他 5 級(jí)心臟事件;表 1}。

    在 50 歲時(shí)，幸存者主要不良心血管事件的估計(jì)累積發(fā)生率為 17·7% （95% CI 15·9–19·5），而社區(qū)對(duì)照組為 0·9% （0·0–2·1）。幸存者主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)為每位幸存者 0·26 （95% CI 0·23–0·29） 主要不良心血管事件，而每位社區(qū)對(duì)照參與者 0·009 （0·000–0·021） 事件（圖 1A）。心肌病是 30 歲時(shí)最常見(jiàn)的主要不良心血管事件（圖 1B、2A）。心肌梗死的負(fù)擔(dān)在 35 歲以后增加，到 50 歲時(shí)超過(guò)了心肌病（心肌梗死：每個(gè)幸存者 0·109 （95% CI 0·088–0·130） 事件;心肌?。?0 歲時(shí)每個(gè)幸存者 0·105 （0·089–0·121） 事件;圖 1B）在霍奇金淋巴瘤幸存者 （0·42 [95% CI 0·33–0·51] 事件）、骨腫瘤 （0·35 [0·15–0·55]）和急性髓性白血病 （0·32 [0·15–0·48）的幸存者中觀察到的 50 歲主要不良心血管事件負(fù)擔(dān)最高。

    50 歲時(shí)非主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)為每位幸存者 3·3 （95% CI 3·2-3·4） 事件，而社區(qū)對(duì)照組為 2·4 （2·2-2·6）（圖 1C）。對(duì) 50 歲幸存者非主要不良心血管事件負(fù)擔(dān)貢獻(xiàn)最大的心血管疾病是血脂異常（1·05 [95% CI 1·01–1·09 事件/幸存者]）、高血壓 （0·72 [0·70–0·73]）、結(jié)構(gòu)缺陷 （0·65 [0·61–0·68]） 和心律失常 （0·57 [0·54–0·60];圖 1D， 2B）。

    在 50 歲時(shí)，男性參與者經(jīng)歷了更高的主要不良心血管事件和非主要不良事故的累積負(fù)擔(dān)與女性相比，心血管事件的平均累積計(jì)數(shù)分別為 0·30（95% CI 0·25-0·35）和 3·46（95% CI 3·30-3·61）事件（與女性相比 0·21 （0·17-0·24） 和 3·16 （3·02-3·30;圖 2）。盡管非西班牙裔白人 （3·40 [95% CI 3·29–3·51]） 和非西班牙裔黑人 （3·13 [2·86–3·40]） 幸存者之間的非主要不良心血管事件負(fù)擔(dān)相當(dāng)，但非西班牙裔黑人 （0·34 [0·24–0·43]） 與非西班牙裔白人 （0·25 [0·22–0·28]） 幸存者的主要不良心血管事件負(fù)擔(dān)更高。

    當(dāng)幸存者根據(jù)治療暴露按風(fēng)險(xiǎn)組分層時(shí)，非主要不良的影響心血管事件 對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)治療暴露的幸存者，主要不良心血管事件累積發(fā)生率的條件最大。基線后 10 年主要不良心血管事件的累積發(fā)生率隨著基線 SJLIFE 訪視時(shí)檢測(cè)到的 1-2 級(jí)非主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)增加而增加。

   與沒(méi)有非主要不良心血管事件的幸存者相比，那些有一次 1-4 級(jí)非主要不良心血管事件的幸存者隨后發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，RR 為 4·3（95% CI 3·1-6·0;p<0·0001）。此關(guān)聯(lián)隨著非主要不良心血管事件的累積負(fù)擔(dān)的增加而增加（兩種情況的 RR 6·6 [95% CI 4·6–9·5];p<0·0001];三個(gè)條件 7·7 [5·1–11·4];p<0·0001，以及 4 個(gè)或更多條件 11·1 [7·5–16·3];p<0·0001;表 3）。

   在單獨(dú)的模型中，至少一次 1-2 級(jí)非主要不良心血管事件的患病率與隨后主要不良心血管事件的相似風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，RR 為 3·5（95% CI 2·5-4·8;p<0·0001）。在亞臨床、無(wú)癥狀的非主要不良心血管事件（包括 2 級(jí)瓣膜?。┲杏^察到主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加 （RR 2·2 [95% CI 1·2–4·0];p=0·013）2 級(jí)左心室收縮功能障礙（2·2 [1·6–3·1];p<0·0001））、1 級(jí)竇性心動(dòng)過(guò)速（2·6 [1·6–4·0];p<0·0001）和 1 級(jí)高血壓（1·6 [1·1–2·2;p=0·0057];圖 3），而不是 1 級(jí)高膽固醇血癥、1-2 級(jí)高甘油三酯血癥或 1-2 級(jí)血管狹窄， 以及其他條件。