水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)又稱(chēng)人類(lèi)皰疹病毒3型（human herpes virus-3,HHV-3），屬于皰疹病毒科α-皰疹病毒亞科,為雙鏈DNA病毒。兒童初次感染VZV可導(dǎo)致水痘，之后病毒長(zhǎng)期潛伏在腦神經(jīng)、背根和自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中，再激活可導(dǎo)致帶狀皰疹，VZV再激活也可以引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染，我們回顧了北京協(xié)和醫(yī)院中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染病例，分析其臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸，總結(jié)其臨床類(lèi)型。

1. 資料與方法

回顧2014年6月至2021年3月北京協(xié)和醫(yī)院診治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染患者共11例，其中男性7例，女性4例，中位年齡35（24，76）歲。急性起病者9例，亞急性起病1例，隱匿起病1例。患者從發(fā)病到醫(yī)院就診時(shí)間中位值為10（4，120）d。4例既往患有導(dǎo)致免疫抑制的基礎(chǔ)疾病，包括1例患系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史8年，長(zhǎng)期口服嗎替麥考酚酯；1例患者既往多囊肝病史20年，肝臟移植術(shù)后10年，長(zhǎng)期口服嗎替麥考酚酯；1例既往有肝功能不全，右腎切除術(shù)后，合并低蛋白血癥；1例既往有IgG4相關(guān)疾病、自身免疫性胰腺炎病史，口服潑尼松和嗎替麥考酚酯治療。余7例患者既往史無(wú)特殊。入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)與研究方法（略，請(qǐng)參考原文）。

2. 結(jié)果

2.1 癥狀學(xué) 11例患者中發(fā)熱7例（63.63%），頭痛5例（45.45%），

腦膜刺激征4例（36.36%)，精神行為異常2例（18.18%），記憶力減退5例，癲癇1例（9.09%)，意識(shí)障礙2例（18.18%），言語(yǔ)障礙2例（18.18 %），入ICU呼吸機(jī)支持1例（9.09%)，肢體麻木4例（36.36%），肢體無(wú)力4例（36.36%，偏癱3例，截癱1例）。吞咽困難1例（9.09%），大小便功能障礙2例（18.18%），3例出現(xiàn)皮膚帶狀皰疹（27.27%）。11例患者中發(fā)熱7例（63.63%），頭痛5例（45.45%）。

2.2 輔助檢查 腦脊液壓力中位值165（85，330）mmH2O，5例升高，6例正常；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值46×10^6/L（9×10^6/L~471×10^6/L），11例白細(xì)胞數(shù)均升高；腦脊液蛋白定量中位值850（320，3120）mg/L，1例正常，10例升高；腦脊液葡萄糖中位值3.0(2.5，4.0)mmol/L，11例均在正常范圍。11例進(jìn)行了腦脊液mNGS檢測(cè)，10例（90.9%）VZV陽(yáng)性；3例進(jìn)行了腦脊液PCR檢測(cè)，3例VZV均為陽(yáng)性。11例腦脊液細(xì)胞學(xué)均為淋巴細(xì)胞性炎癥。

全部進(jìn)行了頭部MRI檢查：4例未見(jiàn)異常，1例雙側(cè)大腦半球軟腦膜強(qiáng)化；3例頭部MRI符合急性腦梗死或缺血性改變；3例頭部MRI提示海馬、胼胝體、額顳葉病灶符合邊緣性腦炎（見(jiàn)圖A～D），其中1例頭部增強(qiáng)MRI提示多發(fā)結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，符合VZV邊緣性腦炎慢性炎性肉芽腫（見(jiàn)圖E、F）；2例頭部MRA（或DSA）可見(jiàn)腦血管狹窄，1例為右側(cè)大腦前動(dòng)脈局限性狹窄，1例為左側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支減少（見(jiàn)圖G、H）；1例胸椎MRI可見(jiàn)T10～11水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)病灶環(huán)形強(qiáng)化。8例完成腦電圖檢查，7例結(jié)果異常，主要表現(xiàn)為多灶性慢波，1例可見(jiàn)左前顳區(qū)癇性放電。 

2.3 臨床類(lèi)型 根據(jù)臨床與神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)臨床與神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)，本組中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染病例可分為4個(gè)臨床類(lèi)型：腦膜炎4例（36.36%），邊緣性腦炎3例（27.27%），腦血管炎3例（27.27%)，脊髓炎1例（9.09%）。其中2例長(zhǎng)期口服免疫抑制劑患者，均表現(xiàn)為腦血管炎伴多發(fā)腦梗死。腦膜炎、邊緣性腦炎、腦血管炎3種類(lèi)型組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細(xì)胞數(shù)、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖的中位數(shù)及范圍（見(jiàn)表1所示）。3組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細(xì)胞數(shù)、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05,見(jiàn)表1）。由于總體病例數(shù)較少為11例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染脊髓炎病例僅1例，其數(shù)據(jù)無(wú)法和其它3個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染臨床類(lèi)型做統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比較。

表1 3種類(lèi)型組的年齡、腦脊液壓力、腦脊液白細(xì)胞數(shù)、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖的中位數(shù)及范圍

2.4 治療 全部患者均予以抗病毒治療：靜滴阿昔洛韋2~3周。其中4例聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。3例腦血管炎伴腦梗死患者中，1例DSA顯示右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段局限狹窄，動(dòng)脈取栓治療未見(jiàn)血栓，予替羅非班靜脈注射，復(fù)查造影提示右側(cè)大腦前動(dòng)脈血管通暢；2例腦血管炎伴腦梗死患者短期口服小劑量阿司匹林抗血小板治療。

2.5 轉(zhuǎn)歸 1例（9.1%）死亡（肝移植后長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，VZV腦血管炎導(dǎo)致多發(fā)腦梗死）。其他10例癥狀均有好轉(zhuǎn)或者完全緩解。治療前11例患者mRS評(píng)分為中位值3(1，5)分，治療后末次隨訪（半年）mRS評(píng)分為0(0，6)分。治療前后mRS評(píng)分存在顯著差異(P<0.05)。

3. 討論

本研究提示腦膜炎、邊緣性腦炎、腦血管炎與脊髓炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染的主要臨床表型。腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染最常見(jiàn)的類(lèi)型，一項(xiàng)來(lái)自西班牙的多中心研究中，腸病毒腦膜炎(76.80%)最常見(jiàn)，其次是VZV腦膜炎（10.30%)，排在病毒性腦膜炎病因的第二位。在法國(guó)雷恩大學(xué)醫(yī)院，收集的中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV病例組中，腦膜炎型占58.30%、腦炎型占41.70%。本組中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染腦膜炎型占36.36%，占比高于其它3種中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染臨床類(lèi)型，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛伴有腦膜刺激征，頭部MRI腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常，可以腦膜強(qiáng)化。VZV腦膜炎的發(fā)病年齡比較年輕，國(guó)外VZV感染腦膜炎病例組報(bào)告的平均年齡從25～50.5歲不等，提示在中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染患者中，年輕人相對(duì)易患腦膜炎。VZV感染的腦膜炎患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)及蛋白含量較腦炎患者明顯增高。但由于本研究入組病例較少，兩種類(lèi)型的腦脊液白細(xì)胞數(shù)及蛋白含量及葡萄糖比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

VZV是病毒性腦炎的主要病因之一，根據(jù)de Ory等研究結(jié)果VZV腦炎僅次于單純皰疹病毒性腦炎，排在病毒性腦炎病因的第二位。本研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染的邊緣性腦炎有3例（27.3%）。VZV腦炎主要臨床表現(xiàn)是近記憶力減退、癲癇發(fā)作與精神行為異常，頭部MRI可見(jiàn)邊緣系統(tǒng)病灶。本組3例經(jīng)靜脈滴注阿昔洛韋抗病毒治療后，2例遺留部分記憶力減退。Becerra等回顧分析了單中心中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染患者的預(yù)后：腦炎患者的預(yù)后較腦膜炎預(yù)后差，10%~50%的腦炎病例遺留后遺癥，包括癲癇發(fā)作、精神心理后遺癥。Arruti等研究發(fā)現(xiàn)VZV是老年人腦炎的首要原因，其中40%患者出現(xiàn)后遺癥。我們研究也提示VZV腦炎的神經(jīng)功能恢復(fù)較差。

VZV是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性血管炎的重要病因之一。VZV可以在動(dòng)脈中復(fù)制引發(fā)腦血管病變，出現(xiàn)肉芽腫性血管炎、透壁性炎癥，引起血管的狹窄或閉塞。本組病例中VZV腦血管炎共3例（27.3%)，主要臨床表現(xiàn)包括急性偏癱、失語(yǔ)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀，腦脊液細(xì)胞學(xué)為淋巴細(xì)胞性炎癥，影像學(xué)提示急性腦梗塞，伴責(zé)任血管狹窄或血管壁強(qiáng)化。VZV腦血管炎可累及大小動(dòng)脈，通常為大小動(dòng)脈均受累，血管成像可顯示腦血管節(jié)段性狹窄或閉塞，常伴狹窄后擴(kuò)張，除動(dòng)脈狹窄閉塞外，亦可見(jiàn)動(dòng)脈瘤或串珠樣改變，部分患者腦血管成像正常。既往研究提示VZV腦血管炎多發(fā)生在免疫功能低下的患者。本組中2例患者均在出現(xiàn)帶狀皰疹后出現(xiàn)卒中樣癥狀，以往一些研究也提示帶狀皰疹后腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。其中1例長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，在皮膚帶狀皰疹后2周出現(xiàn)左側(cè)偏癱，病情進(jìn)行加重、隨之出現(xiàn)右側(cè)偏癱、昏迷，雖積極抗病毒、對(duì)癥及支持治療，仍不幸死亡。除腦梗死外，血管病變可能導(dǎo)致脊髓梗死、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血，且血管病變可能與其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥同時(shí)存在，如腦膜炎、脊神經(jīng)根炎、顱神經(jīng)病或脊髓炎。

VZV可以導(dǎo)致脊髓炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘，本組CNS-VZV感染包括脊髓炎型1例，其主要表現(xiàn)為右下肢無(wú)力、尿便障礙， MRI胸段脊髓異常信號(hào)伴強(qiáng)化；該患者因IgG4相關(guān)疾病與自身免疫性胰腺炎，長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，處于免疫抑制狀態(tài)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV各類(lèi)型中，脊髓炎相對(duì)少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為截癱與大小便功能障礙，在免疫功能抑制或低下的患者中更常見(jiàn)，并可與腦炎和其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥一起發(fā)生。在Pahud等報(bào)告26例中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV病例組中，有2例患者表現(xiàn)為急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM），其中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶彌漫，2例均患有導(dǎo)致免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病。

鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染臨床表型的復(fù)雜性，而患者伴有皮膚帶狀皰疹比例較低（本病例組27.3%），臨床容易診斷不足或者漏診，因此及時(shí)的進(jìn)行腦脊液病毒核酸檢測(cè)，是確診VZV感染的關(guān)鍵。目前臨床常用的檢測(cè)方法包括mNGS與PCR檢測(cè)。Guan H等報(bào)告了采用腦脊液mNGS診斷VZV等皰疹病毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病例，提示腦脊液mNGS對(duì)于皰疹病毒腦炎的病因診斷具有臨床實(shí)用意義。趙偉麗等回顧分析了單中心104例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例的腦脊液mNGS結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在病因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染中，VZV是最常見(jiàn)的病毒類(lèi)型。由此可見(jiàn)，VZV是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染最主要的病因之一，同時(shí)腦脊液mNGS對(duì)診斷VZV感染具有重要臨床意義。腦脊液mNGS應(yīng)用以前的時(shí)代，由于缺少可及的VZV核酸檢測(cè)技術(shù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染的發(fā)生率可能被低估。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染的臨床表型包括腦膜炎、邊緣性腦炎、血管炎與脊髓炎等，各類(lèi)型可以疊加，少數(shù)患者伴發(fā)皮膚帶狀皰疹。盡管抗病毒治療總體效果良好，但血管炎伴免疫抑制狀態(tài)的患者預(yù)后相對(duì)較差。腦脊液mNGS作為鑒定CNS感染病原體的新型實(shí)驗(yàn)技術(shù)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)VZV感染具有重要診斷意義。對(duì)不明病因的腦膜炎、腦炎、腦血管炎等患者，有必要進(jìn)行包括mNGS在內(nèi)的腦脊液VZV核酸檢測(cè)。