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清潔驗(yàn)證的基本原則之一是設(shè)定后續(xù)產(chǎn)品中可能交叉污染物的限值。先前使用的標(biāo)準(zhǔn)1/1000劑量和10ppm不符合科學(xué)事實(shí)，自GMP法規(guī)修訂后不再作為驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)使用。將“明顯清潔”作為唯一的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)不再被接受；以前計(jì)算的1/1000劑量標(biāo)準(zhǔn)和10ppm數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)已被以科學(xué)為基礎(chǔ)的每日允許接觸限值（PDE）所取代。PDE的確定基于科學(xué)數(shù)據(jù)，例如毒理學(xué)研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，其核心包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 活性物質(zhì)和清潔劑的殘留物以同樣的方式考慮。PIC/S指南PI 006在第7.9.1章中要求:“應(yīng)評(píng)估去除洗滌劑殘留物的清潔程序的效率。應(yīng)規(guī)定清潔后洗滌劑的可接受限度。理想情況下，應(yīng)該沒有檢測(cè)到殘留物。在驗(yàn)證清潔程序時(shí)，應(yīng)考慮洗滌劑分解的可能性?！?/span> 迄今為止使用的使用LD50計(jì)算極限值的方法不符合今天的標(biāo)準(zhǔn)和當(dāng)前的技術(shù)狀態(tài)。根據(jù)定義，遵守PDE限值應(yīng)在長期(即每天)接觸的情況下提供保護(hù)。LD50是高劑量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，描述了一項(xiàng)研究中50%動(dòng)物的致死劑量。由此得出關(guān)于慢性影響的可靠結(jié)論是不可能的。 原則：所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面的清潔程序都經(jīng)過驗(yàn)證。在這種情況下，設(shè)備被理解為生產(chǎn)和初級(jí)包裝所需的所有組件。這也包括在生產(chǎn)過程中或取樣過程中需要的輔助設(shè)備(鏟子、滾筒等)。 清潔驗(yàn)證包括：交叉污染物(PDE)健康限量的推導(dǎo)。所有殘留可能進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的物質(zhì)都被認(rèn)為具有風(fēng)險(xiǎn)。 這些包括: 活性成分、洗滌劑、潛在的降解產(chǎn)物。 還需要驗(yàn)證選定的起始物料(例如氣味或顏色密集的輔料)的純化;它們的極限設(shè)置以及檢查純化成功的方法不在本文范圍內(nèi)。 EU GMP附錄15第10.6章提到了“EMA PDE指南”的要求。這對(duì)公司來說意味著:在第一步中，必須確定所有活性物質(zhì)和使用的清潔劑的PDE值，不管它們是否被評(píng)估為劇毒。
其他起始物料，如帶氣味或顏色的賦形劑，在EU GMP指南中沒有明確提到。和以前一樣，它們的選擇是基于風(fēng)險(xiǎn)的，例如出于衛(wèi)生或視覺原因。一種物質(zhì)可以被看到或聞到的事實(shí)與它對(duì)病人的安全性無關(guān)。是否允許使用其他方法確定閾值?EMA PDE指南在一開始就寫到:“如果有充分的理由，偏離本指南中強(qiáng)調(diào)的主要方法來得出這樣的安全閾值水平是可以接受的?！比欢琍DE指南中的這句話不應(yīng)被理解為可以放棄閾值，相反，它是關(guān)于如何確定它們的方法。指南中提出的主要方法僅僅是推導(dǎo)這種偏微分方程(即極限值)的一種方法。事實(shí)上，這句話的意思是:“我們需要一個(gè)極限值。只要你能科學(xué)地證明這個(gè)價(jià)，如何確定這個(gè)限度取決于你自己?！痹谶@里，PDE指南允許其他方法，例如所謂的職業(yè)暴露帶或毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)的概念來得出這樣的限值。相關(guān)設(shè)備關(guān)鍵產(chǎn)品的確定(主要物質(zhì)的識(shí)別)考慮到與產(chǎn)品接觸的表面，計(jì)算有關(guān)設(shè)備的最大安全攜帶量(MSC)設(shè)備取樣關(guān)鍵點(diǎn)的識(shí)別獲得的結(jié)果用于得出關(guān)于所考慮的設(shè)備的整體結(jié)論。 的確，根據(jù)PIC/S PI 006第7.3.1章“……只需要驗(yàn)證設(shè)備產(chǎn)品接觸面的清潔程序。應(yīng)考慮產(chǎn)品可能遷移到的非接觸部件。例如密封件、法蘭、攪拌軸、烤箱風(fēng)扇、加熱元件等。”責(zé)任區(qū)域負(fù)責(zé)人(生產(chǎn)部負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人、研發(fā)部負(fù)責(zé)人)負(fù)責(zé)清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證項(xiàng)目由跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行。這些小組由驗(yàn)證協(xié)調(diào)員領(lǐng)導(dǎo)，與設(shè)備負(fù)責(zé)人密切合作。根據(jù)問題的不同，團(tuán)隊(duì)包括來自質(zhì)量保證、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量控制、微生物學(xué)、生產(chǎn)計(jì)劃等部門的員工。在許多情況下，驗(yàn)證協(xié)調(diào)員(在某些公司中也稱為驗(yàn)證主管)和負(fù)責(zé)設(shè)備的人員是同一個(gè)人。然而，在任何情況下，讓設(shè)備負(fù)責(zé)人參與清潔驗(yàn)證項(xiàng)目并利用他/她的專業(yè)知識(shí)是至關(guān)重要的。對(duì)于專用設(shè)備(即產(chǎn)品專用設(shè)備)的清潔工藝，對(duì)于活性成分殘留沒有一般的驗(yàn)證要求，但必須考慮到可能降解產(chǎn)品導(dǎo)致的質(zhì)量損害風(fēng)險(xiǎn)。在任何情況下，必須考慮洗滌劑殘留和微生物污染。在臨床前開發(fā)期間沒有驗(yàn)證要求。清潔成功是通過去污證明來確認(rèn)的，包括清潔成功的目視檢查(目視清潔)和必要時(shí)的棉簽測(cè)試(擦拭測(cè)試)。臨床試驗(yàn)藥品的清潔驗(yàn)證范圍是基于風(fēng)險(xiǎn)確定的。PDE指南不區(qū)分早期和晚期開發(fā)階段。一旦應(yīng)用GMP，根據(jù)當(dāng)時(shí)可用的數(shù)據(jù)集對(duì)物質(zhì)進(jìn)行安全性評(píng)估是必要的。“但我們沒有數(shù)據(jù)”的借口是不合理的，因?yàn)闆]有數(shù)據(jù)，任何臨床試驗(yàn)都不會(huì)被批準(zhǔn)。為了能夠在可能存在數(shù)據(jù)缺口的情況下得出極限值，毒理學(xué)家有幾種選擇:例如，如果可能的話，他可以參考物質(zhì)級(jí)別的數(shù)據(jù)(交叉參考)或初始動(dòng)物研究和代謝分析，這些通常已經(jīng)在早期臨床階段可用。定量的構(gòu)效關(guān)系(QSAR)可用于推導(dǎo)該物質(zhì)可能的毒理學(xué)潛力的進(jìn)一步指示。一般來說，在推導(dǎo)極限值時(shí)需要經(jīng)驗(yàn)和毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)(特別是在數(shù)據(jù)集不完整的情況下)。如果新活性物質(zhì)的毒性和效力在開發(fā)的早期階段仍然不充分了解，則評(píng)估最初將相應(yīng)地“保守”。在開發(fā)過程中，還應(yīng)收集額外的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)(動(dòng)物研究、臨床數(shù)據(jù))。關(guān)于安全性評(píng)估，一旦獲得進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)，就很有必要重新評(píng)估該物質(zhì)。如有必要，可以用新數(shù)據(jù)填補(bǔ)一些數(shù)據(jù)缺口，從而可以“剔除”一些不確定性。PDE描述了一種物質(zhì)屬性，但新數(shù)據(jù)的可用性可能導(dǎo)致全新的評(píng)估。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果是存在非常高的風(fēng)險(xiǎn)，那么在開始擦拭之前，通常會(huì)傾向于切換到專用設(shè)備(軟管、過濾器)、內(nèi)襯或小規(guī)模的活動(dòng)生產(chǎn)。EU GMP附錄15在10.3章中考慮了臨床試驗(yàn)藥品的具體情況:“需要認(rèn)識(shí)到，清潔驗(yàn)證程序可能需要一些時(shí)間來完成，并且對(duì)于某些產(chǎn)品，例如臨床試驗(yàn)藥品，可能需要在每批后進(jìn)行驗(yàn)證。核查應(yīng)該有足夠的數(shù)據(jù)來支持設(shè)備是清潔的并可供進(jìn)一步使用的結(jié)論?！?/span>PDE指南毫無疑問地表明，總是需要一個(gè)閾值，但與指南中提到的方法相比，對(duì)于存在數(shù)據(jù)差距的物質(zhì)，它提到了衍生的其他可能性。例如，TTC概念(毒理學(xué)關(guān)注閾值)開始發(fā)揮作用。然而，方法論的選擇應(yīng)該留給專家。狹義上的實(shí)際清潔驗(yàn)證只有在轉(zhuǎn)移到中試或生產(chǎn)設(shè)備以大量生產(chǎn)(用于臨床II期和臨床III期)時(shí)才會(huì)進(jìn)行。主要物質(zhì)的選擇是基于風(fēng)險(xiǎn)的。為了最大限度地減少調(diào)查工作量，采用了夾套法。在假定相應(yīng)組中的原料藥和設(shè)備具有可比性的基礎(chǔ)上，驗(yàn)證中包括合理數(shù)量的關(guān)鍵產(chǎn)品(最壞情況產(chǎn)品)以及具有可比性設(shè)計(jì)的設(shè)備部件。作為一項(xiàng)規(guī)則，清潔程序必須連續(xù)進(jìn)行三次，考慮到清潔前的最大使用壽命，并且必須被歸類為成功，以證明其有效。設(shè)備必須有有效的確認(rèn)(OQ)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)木S護(hù)和校準(zhǔn)。對(duì)清潔或執(zhí)行清潔驗(yàn)證活動(dòng)的人員進(jìn)行及時(shí)的培訓(xùn)并形成文件。已編制并批準(zhǔn)了驗(yàn)證計(jì)劃。對(duì)分析方法進(jìn)行了驗(yàn)證。確定了回收率。 所有培訓(xùn)的培訓(xùn)記錄必須是可用的。對(duì)于清潔驗(yàn)證項(xiàng)目的成功，在進(jìn)行驗(yàn)證之前，重要的是要培訓(xùn)，不僅要培訓(xùn)清潔說明，還要培訓(xùn)取樣計(jì)劃、方法說明和所有與清潔驗(yàn)證相關(guān)的說明。撰稿人 | GMP辭海 責(zé)任編輯 | 邵麗竹 審核人 | 何發(fā)
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