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抗凝藥物用于預(yù)防血栓的形成。這些藥物通過干擾稱為凝血因子的血漿蛋白的正常功能來起到抗凝作用，這些因子參與繼發(fā)性止血。 本次介紹的藥物華法林通過阻止凝血因子II、VII、IX和X，以及抗凝蛋白C和S的合成來起作用。 
要想理解血栓是怎么形成的，先需要了解止血<hemostasis>，'hemo'指的是血液，而'stasis'意為停止。止血分為兩個(gè)階段：初級(jí)止血（原發(fā)性止血）和次級(jí)止血（繼發(fā)性止血）。初級(jí)止血涉及在受損血管部位形成血小板栓（血小板塞），而次級(jí)止血通過生成稱為纖維蛋白的蛋白質(zhì)網(wǎng)來加強(qiáng)血小板塞，形成一個(gè)穩(wěn)定的血栓。為了生成纖維蛋白，需要激活一組凝血因子，而這些因子是通過稱為蛋白水解的過程來激活的，人體總共有十二種凝血因子，編號(hào)為I（1）到XIII（13），但沒有VI（6）因子。（凝血因子VI原本是指活化的凝血因子V（即因子Va），后來發(fā)現(xiàn)沒有必要將其作為一個(gè)獨(dú)立的因子，因此凝血因子VI的命名被棄用。）在凝血過程中，蛋白水解起到了核心作用，通過逐級(jí)激活凝血因子來推動(dòng)凝血反應(yīng)的進(jìn)展大多數(shù)這些因子由肝細(xì)胞產(chǎn)生，而生產(chǎn)凝血因子II、VII、IX和X需要一種利用維生素K的酶。
當(dāng)維生素K從消化道吸收并到達(dá)肝臟時(shí)，它處于膳食形式，稱為維生素K醌。醌還原酶，從NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的還原形式）中獲取電子，并將其轉(zhuǎn)移給維生素K醌，將其轉(zhuǎn)化為還原形式，稱為維生素K氫醌。然后，維生素K氫醌作為輔因子通過轉(zhuǎn)移其電子給γ-谷氨酰羧化酶，這個(gè)物質(zhì)它可以將凝血因子II、VII、IX和X的非功能形式轉(zhuǎn)化為功能形式。γ-谷氨酰羧化酶在蛋白質(zhì)上的谷氨酸殘基末端添加了一個(gè)羧基，這是一個(gè)由一個(gè)碳和兩個(gè)氧組成的化學(xué)基團(tuán)。在羧化步驟之后，維生素K處于氧化形式，可以接受電子，稱為維生素K環(huán)氧化物。維生素K環(huán)氧化物通過另一種稱為維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKOR）的酶將電子轉(zhuǎn)移給維生素K環(huán)氧化物，轉(zhuǎn)化為維生素K醌。通過這種方式，一個(gè)維生素K分子可以多次重復(fù)使用。華法林可以阻斷該酶的功能，從而阻止了維生素K的循環(huán)利用，導(dǎo)致凝血因子II、VII、IX和X無法被激活。
現(xiàn)在讓我們仔細(xì)看看凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，看看這些凝血因子分別在哪些環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過兩條途徑開始：外源性途徑和內(nèi)源性途徑。內(nèi)源途徑從循環(huán)中的XII因子與活化血小板或膠原的表面接觸開始。活化的XII因子隨后活化XI因子，XI因子活化IX因子，IX因子活化X因子。X因子啟動(dòng)共同途徑，活化II因子，II因子活化I因子，形成纖維蛋白網(wǎng)。當(dāng)II因子被活化時(shí)，它還會(huì)活化其他四種因子：V、VIII、IX和XIII。V因子被活化后作為X因子的輔因子，VIII因子作為IX因子的輔因子，而XIII因子幫助I因子或纖維蛋白形成交聯(lián)。在外源途徑中，暴露于受損血管上的組織因子活化VII因子，VII因子活化X因子，并啟動(dòng)共同途徑。因此，缺乏維生素K導(dǎo)致VII因子的喪失意味著外源途徑無法發(fā)揮作用，這同樣適用于IX因子，如果沒有X因子和II因子，共同途徑也無法發(fā)揮作用。
華法林是口服的，首先影響外源途徑，因?yàn)閂II因子的半衰期最短，是第一個(gè)耗盡的凝血因子。接下來，II、IX和X因子的水平也會(huì)下降，導(dǎo)致內(nèi)源途徑和共同途徑的抑制。由于VII因子首先下降，因此通過一種稱為凝血酶原時(shí)間（PT）的血液測(cè)試來監(jiān)測(cè)華法林的療效，該測(cè)試用于衡量外源途徑和共同途徑的功能。為了進(jìn)行此測(cè)試，需要抽取血液并通過離心機(jī)分離血漿。接下來，向血漿中添加組織因子以觸發(fā)凝血，并測(cè)量樣本凝結(jié)所需的時(shí)間。該測(cè)量稱為凝血酶原時(shí)間，簡(jiǎn)稱PT，并與健康人的對(duì)照PT進(jìn)行比較。
PT的一個(gè)問題是，來自不同公司的多個(gè)測(cè)試工具包導(dǎo)致凝結(jié)速度不同。因此，將PT轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化值，即INR或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值是非常必要的。通過將患者的PT除以公司提供的對(duì)照PT即可完成此操作。例如，如果一個(gè)人的PT為22秒，而對(duì)照PT為11秒，那么他們的INR就是22/11，即2。這意味著這個(gè)人的血液凝結(jié)所需的時(shí)間是健康人的兩倍。正常的INR為1.1或以下，但對(duì)于服用華法林的人，通常目標(biāo)是INR在2到3之間。
華法林的主要用途是預(yù)防由血栓引起的疾病。這些疾病包括深靜脈血栓（DVT），即在腿部深靜脈中形成的靜脈血栓，這些血栓可能會(huì)移動(dòng)到肺部并阻塞動(dòng)脈，導(dǎo)致肺栓塞。在有心律失常的患者中，特別是房顫，血液可能在心臟中積聚，導(dǎo)致血栓形成。這些血栓可能會(huì)被泵出心臟，進(jìn)入大腦，從而阻塞大腦動(dòng)脈并引發(fā)中風(fēng)。心臟中形成血栓的其他常見原因包括人工心臟瓣膜和近期的心肌梗死。華法林是預(yù)防這些問題的首選藥物，因?yàn)樗强诜?，所以非常方便。至于副作用，華法林最常見的問題是不可控的出血，最常見的是胃腸道出血。
即使在治療水平下也可能發(fā)生出血，但當(dāng)INR高于3時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。這可能發(fā)生在劑量過高、其他藥物阻止華法林代謝或VKOR基因突變導(dǎo)致酶功能降低時(shí)。 通常，華法林由肝臟中的一種稱為CYP2C9的酶分解，屬于一種稱為CYP450氧化酶的酶類。某些常見藥物如西咪替丁、奧美拉唑、甲硝唑、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和胺碘酮可以抑制該酶的活性，導(dǎo)致華法林積累，從而增加INR。 另一方面，一些藥物如灰黃霉素、巴比妥類、苯妥英和卡馬西平可以增強(qiáng)CYP450的活性，加速華法林的代謝，使INR低于2，處于低治療水平。 因此，在開始華法林治療之前，了解患者正在服用的藥物是非常重要的。 此外，華法林在懷孕期間禁用，因?yàn)樗哂兄禄饔?。它增加了胎兒出血、自發(fā)流產(chǎn)、骨骼畸形和眼科異常（如視神經(jīng)炎）的風(fēng)險(xiǎn)。 另一個(gè)問題是華法林引起的皮膚壞死，這是由于皮膚中的血管中形成微小血栓引起的。這是因?yàn)槿A法林還抑制了一種依賴維生素K的抗凝蛋白C的功能形式的合成。 
通常情況下，蛋白C與蛋白S結(jié)合形成蛋白水解復(fù)合物，該復(fù)合物可使因子Va和因子VIIIa失活?，F(xiàn)在，蛋白C的半衰期比VII因子更短，因此當(dāng)人們服用華法林時(shí)，蛋白C最先消失，導(dǎo)致在抗凝之前發(fā)生高凝狀態(tài)。 先天性蛋白C缺乏的患者，即開始時(shí)蛋白C水平較低的患者，患華法林引起的皮膚壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，為了應(yīng)對(duì)此問題，通常在華法林治療開始時(shí)給予另一種抗凝藥物肝素。肝素通過增強(qiáng)體內(nèi)另一種抗凝蛋白抗凝血酶III的活性來起作用，抗凝血酶III通常會(huì)使活化的II因子（或凝血酶）和Xa因子失活。這種方式平衡了局面，直到華法林的抗凝作用發(fā)揮出來，這被稱為“肝素橋”。 如果有人服用華法林過量，可能會(huì)導(dǎo)致INR高于10，此時(shí)應(yīng)該立即停止華法林并給予維生素K。維生素K可促進(jìn)新的凝血因子的合成，但是華法林的逆轉(zhuǎn)是緩慢的。如果有活動(dòng)性出血，則需要迅速逆轉(zhuǎn)華法林的作用。因此，應(yīng)該停止華法林，并給予患者新鮮冰凍血漿（FFP），因?yàn)樗兴械哪蜃樱蛘呓o予凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC），它含有凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S。 以上圖片內(nèi)容來源：Osmosis.org |
