構(gòu)筑C-N鍵以制備芳香胺類化合物已成為全球范圍內(nèi)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界廣泛關(guān)注的五大反應(yīng)之一。早在20世紀(jì)初，過渡金屬催化就在胺類化合物和鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)中嶄露頭角，如Ullmann芳胺化、Buchwald-Hartwig偶聯(lián)和Chan-Lam偶聯(lián)更是在這一領(lǐng)域中獲得了非常廣泛的應(yīng)用（圖1a）。然而，盡管它們用途廣泛，這些反應(yīng)卻離不開使用預(yù)制備鹵代芳烴或者芳基硼酸酯，過渡金屬催化劑和配體。從產(chǎn)物中去除過渡金屬殘留也一直是制藥工業(yè)中長期面臨的挑戰(zhàn)之一。近幾年，自由基反應(yīng)在C(sp²)-H鍵官能化中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，特別是通過自由基偶聯(lián)策略在構(gòu)建C-N鍵中表現(xiàn)出巨大的潛力（圖1b）。但是，由于自由基偶聯(lián)策略的成功應(yīng)用需要自由基的極性必須與芳烴相匹配，缺電子N自由基易與富電子芳烴反應(yīng)而不易和缺電子芳烴如硝基芳烴反應(yīng)，反之亦然。這也導(dǎo)致目前為止自由基加成反應(yīng)的底物范圍通常不好。同時，反應(yīng)中底物極性匹配的要求也導(dǎo)致了大多數(shù)芳烴C-H鍵官能化時得到多種反應(yīng)位點選擇性的混合物。

南昌大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院蔡琥教授團(tuán)隊與與武漢大學(xué)雷愛文教授近期合作，使用穩(wěn)定、低成本且市售易得的硝基芳烴作為鹵代芳香烴和芳香硼酸的等價體，在無需過渡金屬催化劑和光電的條件下，首次實現(xiàn)了硝基芳烴與胺的高對位選擇性自由基偶聯(lián)芳胺化反應(yīng)（圖1c）。該策略對一系列官能團(tuán)兼容，并可實現(xiàn)克量級擴(kuò)大規(guī)模的制備，不僅解決了自由基偶聯(lián)策略中自由基與芳烴的極性匹配要求導(dǎo)致底物局限于富電子芳烴和芳烴芳胺化時得到多種反應(yīng)位點選擇性混合物的難題，同時也避免了從產(chǎn)物中去除過渡金屬殘留這一制藥工業(yè)中長期面臨的挑戰(zhàn)。 

圖1.  芳胺化反應(yīng)研究。圖片來源：Nat. Commun.

在優(yōu)化的條件下，作者對硝基芳烴的高選擇性對位自由基偶聯(lián)芳胺化反應(yīng)進(jìn)行了底物范圍考察（圖2）。含有多種官能團(tuán)的伯、仲芳胺甚至吲哚在反應(yīng)體系中都能被良好兼容。相比于芳胺，脂肪胺（如烷基胺、吡咯烷、嗎啉等）作為自由基前體形成的氮自由基穩(wěn)定性差，通常會發(fā)生自由基移位，形成穩(wěn)定的α-氨基烷基自由基。然而，含有多種官能團(tuán)的伯、仲脂肪胺依然能夠在該反應(yīng)體系中被良好兼容。

圖2. 胺類底物拓展。圖片來源：Nat. Commun.

硝基芳烴作為一類重要的有機(jī)合成子，在藥物、染料、材料等領(lǐng)域都發(fā)揮著重要作用。為此，作者也深入探討了硝基芳烴類底物的范圍。在溫和的條件下，該反應(yīng)仍然獲得高選擇性對位自由基偶聯(lián)芳胺化產(chǎn)物，并表現(xiàn)出很好的官能團(tuán)耐受性(圖3)。在苯環(huán)的鄰位或間位上，給電子基團(tuán)(-Me，-OMe，-SMe)和吸電子基團(tuán)(-F，-Cl，-Br，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONH₂，-COOMe)都在強(qiáng)堿條件下具有良好的兼容性。

圖3. 硝基芳烴類底物拓展。圖片來源：Nat. Commun.

為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列的驗證實驗，并證明該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基偶聯(lián)過程（圖4）。在反應(yīng)體系中，堿和O₂均是必須的，并且與光無關(guān)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，單獨加入苯胺只會生成經(jīng)由苯胺氮自由基偶聯(lián)的產(chǎn)物偶氮苯。對于脂肪胺類底物而言，堿的種類至關(guān)重要：^tBuONa作為堿時僅會生成氧化偶氮苯；然而，當(dāng)使用^tBuOK作為堿時反應(yīng)才能夠有效地進(jìn)行。此外，自由基時鐘實驗進(jìn)一步證明了該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基過程。

圖4. 反應(yīng)機(jī)理探究。圖片來源：Nat. Commun.

同時，作者還利用電子順磁共振（EPR）也進(jìn)一步驗證了自由基機(jī)理（圖5）。在反應(yīng)體系中加入1a-1會產(chǎn)生氮自由基，但當(dāng)沒有2a發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)時，氮自由基在DMSO/^tBuONa/O₂體系中很容易通過Korcek’s radical-trapping antioxidant（RTA）過程轉(zhuǎn)化為N-O自由基（g = 2.0054，A_N = 11.5 G）。此外，堿和O₂對于氮自由基的形成是必不可少的。

圖5. EPR測試。圖片來源：Nat. Commun.

通過密度泛函理論（DFT）計算，作者得知：在^tBuONa/DMSO/O₂體系中，1a-1-radical可以選擇進(jìn)攻2a中硝基的對位或鄰位，從而會對應(yīng)產(chǎn)生兩個反應(yīng)位點的過渡態(tài)TS1和TS1'。ΔG(TS1)比ΔG(TS1’)更低，說明與對位反應(yīng)會更優(yōu)先，也就生成了對應(yīng)的INT1。這也解釋了為什么在反應(yīng)中得到了反應(yīng)位點完全在硝基對位的區(qū)域選擇性。最終，作者結(jié)合DFT計算提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理(圖6)。

圖6. DFT計算及可能的反應(yīng)機(jī)理。圖片來源：Nat. Commun.

作者成功地利用硝基芳烴與胺的高對位選擇性自由基偶聯(lián)芳胺化反應(yīng)體系高效合成并轉(zhuǎn)化了三苯胺類衍生物（圖7）。3c-10克量級規(guī)模的合成進(jìn)一步證明了該合成策略在工業(yè)中的應(yīng)用潛力。另外，作者通過采用反硝化轉(zhuǎn)化策略，利用“合成上游”硝基芳烴實現(xiàn)了功能化芳烴的直接合成。

圖7. 克量級規(guī)模合成和反硝化轉(zhuǎn)化策略。圖片來源：Nat. Commun.