導(dǎo)讀

設(shè)備設(shè)施和生產(chǎn)的符合性要求對(duì)于生產(chǎn)高活性產(chǎn)品起著重要的作用。本期，我們匯總了國內(nèi)對(duì)于高活性產(chǎn)品設(shè)備設(shè)施和生產(chǎn)要求的法規(guī)和指南，希望對(duì)您了解這方面的知識(shí)有所幫助！

該法規(guī)對(duì)于生產(chǎn)區(qū)的規(guī)定要求：生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

另外，該法規(guī)第二十八條（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應(yīng)當(dāng)接受專門的培訓(xùn)；

第五十九條（高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域）；

第一百九十條（在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散），這里面都對(duì)高活性產(chǎn)品有所規(guī)定。

可見對(duì)于高活性產(chǎn)品設(shè)備設(shè)施和生產(chǎn)要求的高嚴(yán)格規(guī)定和重視。

該指南在5.5危險(xiǎn)化學(xué)品管理中有關(guān)化學(xué)品的廢棄要求也涉及到對(duì)高活性物料的要求。具體內(nèi)容是：危險(xiǎn)化學(xué)品的廢棄必須進(jìn)行安全評(píng)估；發(fā)生劇烈反應(yīng)或有高毒的物料需先進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)處理后，才可進(jìn)行報(bào)廢處理；高活性物料需要建立專門的管理程序明確各環(huán)節(jié)管控要求。

具體在該文件中涉及到高活性產(chǎn)品設(shè)備設(shè)施和生產(chǎn)要求的規(guī)定，整理如下：

1. 青霉素等高致敏性藥品、某些甾體藥品、高活性藥品及有毒害藥品的人員凈化用室，應(yīng)采取防止有毒有害物質(zhì)被人體帶出人員凈化用室的措施。（原文對(duì)應(yīng)位置：5.2.2-第6點(diǎn)內(nèi)容）

2. 青霉素類等高致敏性藥品的生產(chǎn)廠房，應(yīng)位于其他醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。（原文對(duì)應(yīng)位置：4.2.4點(diǎn)內(nèi)容）

如下內(nèi)容來自《藥品GMP指南（2010）-廠房設(shè)施與設(shè)備》：

1. 對(duì)高活性物料的磨粉，要在層流罩下或隔離器內(nèi)進(jìn)行，以降低產(chǎn)品暴露和員工接觸的風(fēng)險(xiǎn)，并可以降低外圍一般房間區(qū)域的防護(hù)級(jí)別。

2. 根據(jù)物料的安全數(shù)據(jù)和法規(guī)要求，以下物料應(yīng)分類(如高活性的物料，青霉素類，毒性藥品，易反應(yīng)藥品，易爆化學(xué)品，易串味的藥品，含碘和放射性物質(zhì)，有潛在危險(xiǎn)的生物制劑)。

3. 如果生產(chǎn)高毒、高致敏、性激素等高活性類無菌原料藥時(shí)，操作人員可以佩戴充足的 個(gè)人防護(hù)用品(HEPA呼吸全面罩、橡膠手套、一次性使用全封閉的工衣、鞋套等)，盡量避免采用敞開式的生產(chǎn)設(shè)計(jì)導(dǎo)致藥品粉塵暴露，企業(yè)應(yīng)根據(jù)無菌原料藥的活性等級(jí)進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)，以盡力減少對(duì)操作人員的影響和對(duì)周圍環(huán)境的污染。盡管CMP法規(guī)并未提出強(qiáng)制性要求，但應(yīng)盡量選用封閉的系統(tǒng)生產(chǎn)，必要時(shí)可采用全密閉生產(chǎn)系統(tǒng) (containment)配合無菌負(fù)壓隔離器來實(shí)現(xiàn)對(duì)人員的保護(hù)。這種情況下，空調(diào)系統(tǒng)和工藝 排風(fēng)也應(yīng)在終端設(shè)置高效過濾器(HEPA)，防止這類藥品對(duì)操作人員和外界的污染。清潔、更換排風(fēng)過濾器時(shí)，可考慮采用減少粉塵污染的措施和設(shè)計(jì)，如：預(yù)噴淋減少粉塵、溶解滅活、封閉出料或過濾器使用袋進(jìn)袋出(bag-in-bag-out)設(shè)計(jì)等。

4. 在設(shè)計(jì)β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢類)、高毒(如遺傳毒性)、高致敏、性激素等高活性 持殊藥品廠房時(shí)，除了考慮減少外界污染的進(jìn)人，應(yīng)同時(shí)遵循產(chǎn)品銷售國GMP法規(guī)可 能要求的單獨(dú)建筑物或?qū)Ｓ蒙a(chǎn)區(qū)、專用設(shè)備的相關(guān)規(guī)定，并考慮防止藥品粉塵暴露 外泄污染外界的問題，這往往意味著氣鎖的門必須互鎖、采用盡可能封閉的生產(chǎn)系 統(tǒng)、壓差梯度等防外泄設(shè)計(jì)，以及避免這些特殊生產(chǎn)區(qū)域的人員、物料、樣品、文件等不和其他普通類藥品生產(chǎn)區(qū)域產(chǎn)生交叉污染的措施，必要時(shí)還應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)那逑礈缁钐幚怼?/p>

5. 密閉工藝，把工藝的所有步驟密閉在小空間內(nèi)。如包括自動(dòng)分裝系統(tǒng)，重力堆積工 藝，用中間體容器轉(zhuǎn)移高活性的物料。通過壓縮空氣傳送，在一個(gè)空間里進(jìn)行多重操 作，用活性/非活性的控制閥控制內(nèi)容物。

為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。對(duì)于某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需考慮盡可能降低污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)及法規(guī)符合性，如共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高且風(fēng)險(xiǎn)不可控的，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；如共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高或中等但可通過采取特別防護(hù)措施，并有必要的驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持的，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。可參照以下控制策略執(zhí)行：

1. 在特殊情況下，某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品同類型制劑間共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的，應(yīng)采取特別防護(hù)措施，如產(chǎn)塵區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)可采取直排方 式，直接接觸物料和難于清潔的生產(chǎn)設(shè)備可采用一次性設(shè)備或?qū)Ｓ妹荛]設(shè)備，易于清潔的共用設(shè)備清潔后殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)必要的驗(yàn)證能夠證明物料轉(zhuǎn)運(yùn)、人員操作等機(jī)械轉(zhuǎn)移過程潛在的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制;可采取階段性生產(chǎn)方式，避免頻繁更換品種導(dǎo)致的污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，在更換品種時(shí)，進(jìn)行共用設(shè)備清潔確認(rèn)，保證設(shè)備殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)必要的驗(yàn)證(廠房清潔驗(yàn)證、設(shè)備清潔驗(yàn)證、空調(diào)系統(tǒng)防止交叉污染的驗(yàn)證、避免通過人員產(chǎn)生交叉污染的驗(yàn)證等)能夠證明空氣凈化系統(tǒng)潛在的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。

2. 為了避免高毒高活產(chǎn)品在共線生產(chǎn)過程中產(chǎn)生交叉污染，可以考慮對(duì)于已有生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備引入的新產(chǎn)品按照職業(yè)接觸限值(OEL)進(jìn)行分級(jí)。

3. 對(duì)于職業(yè)暴露等級(jí)(OEB)為4級(jí)和5級(jí)的同類產(chǎn)品盡可能使用專用設(shè)施、專用設(shè)備、一次性設(shè)備或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，避免和減少對(duì)其他產(chǎn)品的影響。不建議職業(yè)暴露等 級(jí)(OEB)為4級(jí)或5級(jí)高毒高活產(chǎn)品與其他級(jí)別的產(chǎn)品共線生產(chǎn)。對(duì)于職業(yè)暴露等級(jí) (OEB)為2級(jí)和3級(jí)的產(chǎn)品可以在經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和采取預(yù)防措施后，采取分階段生產(chǎn)、或使用密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

4. 對(duì)于均為高毒高活多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的，需要在生產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措 施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備、一次性設(shè)備或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，并且在生產(chǎn)后進(jìn)行產(chǎn)品滅活和清場清潔，對(duì)清潔后的設(shè)備設(shè)施的殘留物進(jìn)行取樣檢測，殘留限度合格后才能進(jìn)行下一個(gè)高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)。

5. 對(duì)于高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，需要特別關(guān)注產(chǎn)品的毒理、藥理和活性，在整個(gè)廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備選型、人物流流向、生產(chǎn)管理中采取合理有效的預(yù)防管理措施，避免高毒高活產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的影響，避免污染到企業(yè)其他生產(chǎn)場地生產(chǎn)的產(chǎn)品。

以上就是摘取國內(nèi)有關(guān)高活性產(chǎn)品設(shè)備設(shè)施和生產(chǎn)要求的法規(guī)和指南的要求。如有相關(guān)細(xì)節(jié)討論，歡迎微信下方留言。

參考資料

1. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.

2. 中國制藥工業(yè)EHS指南(2020版) CPEA.

3. 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) GB50457-2019.

4. 藥品GMP指南-廠房設(shè)施與設(shè)備 （2010版）.

5. 藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）（2021版）.