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大家好，這里是專注表觀組學(xué)十余年，領(lǐng)跑多組學(xué)科研服務(wù)的易基因。 抑郁癥、焦慮癥和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并造成重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。由于其病因不明且復(fù)雜，目前治療這些疾病的療效有限。在過去的十年里，腸道菌群已被證明對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能表現(xiàn)出直接和間接的影響，影響多種病理通路。除腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的直接互作外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物還可以調(diào)節(jié)表觀遺傳過程，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控。本文討論了腸道菌群、表觀遺傳和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的三方關(guān)系：腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在表觀遺傳學(xué)水平上影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，可能為開發(fā)有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病治療策略提供依據(jù)。
圖1：提出了腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）之間的互作機(jī)制 表觀遺傳 表觀遺傳是指基因在不改變其DNA序列的情況下可逆和可遺傳的選擇性表達(dá)或抑制。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA調(diào)控。 DNA甲基化 DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)修飾最重要的機(jī)制。最常見的哺乳動(dòng)物DNA甲基化位點(diǎn)發(fā)生在5′-CpG-3′位點(diǎn)。甲基化過程由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）作用于甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）催化。甲基轉(zhuǎn)移到CpG二核苷酸的胞嘧啶5′-碳共價(jià)鍵上，形成5-甲基胞嘧啶。介導(dǎo)DNA甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。CpG位點(diǎn)甲基化的氨基酸殘基與染色質(zhì)致密化有關(guān)，而染色質(zhì)致密化抑制基因轉(zhuǎn)錄。更具體地說，DNA甲基化通過招募抑制基因表達(dá)或轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)基因翻譯、蛋白質(zhì)功能、RNA加工、細(xì)胞發(fā)育和分化。 DNA去甲基化與DNA甲基化呈穩(wěn)態(tài)，由TET雙加氧酶 (Ten-Eleven Translocation dioxygenases)介導(dǎo)，催化5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶。后者隨后被氧化為5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶，最后通過堿基切除修復(fù)機(jī)制恢復(fù)為未修飾的胞嘧啶。 通常CpG啟動(dòng)子區(qū)域低甲基化，而非啟動(dòng)子區(qū)域則高甲基化，穩(wěn)態(tài)通過甲基化和去甲基化之間的動(dòng)態(tài)平衡維持。但非啟動(dòng)子區(qū)域的廣泛低甲基化降低了染色體穩(wěn)定性，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄異常，從而誘導(dǎo)疾病發(fā)展。 組蛋白修飾 組蛋白是真核細(xì)胞染色質(zhì)的主要成分，由H1、H2A、H2B、H3和H4亞基組成。一個(gè)H2A-H2B四聚體和兩個(gè)H3-H4二聚體聚集形成組蛋白八聚體。長(zhǎng)度為146–147個(gè)堿基對(duì)的DNA雙鏈通常包裹在八聚體周圍，形成核小體，即染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位。組蛋白修飾是指在相關(guān)酶的催化下，組蛋白的游離N-端或C-端尾部發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化或ADP糖基化修飾。這些修飾可以改變DNA結(jié)合組蛋白尾部的電荷和結(jié)構(gòu)，從而改變?nèi)旧|(zhì)的空間結(jié)構(gòu)并影響基因表達(dá)。 在這些機(jī)制中，組蛋白甲基化和乙?；亲顬槌Ｒ?。組蛋白甲基化通常發(fā)生在賴氨酸殘基H3和H4，由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）催化。SAM是組蛋白甲基化的主要甲基供體。組蛋白的賴氨酸殘基可以是單甲基化、二甲基化或三甲基化，以增強(qiáng)或抑制相關(guān)基因表達(dá)。 組蛋白乙?；舶l(fā)生在賴氨酸殘基H3和H4，并受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）之間的穩(wěn)態(tài)調(diào)控。乙?；梢詼p少賴氨酸殘基的正電荷，從而抑制組蛋白尾部與帶負(fù)電荷的DNA結(jié)合。這種減弱的電荷力使?jié)撛贒NA得以暴露，從而增強(qiáng)基因表達(dá)。此外，同一賴氨酸殘基可能發(fā)生乙?；图谆瑢?dǎo)致雙向抑制。 非編碼RNA（ncRNA） 人類細(xì)胞含有具有不同功能的多種類型RNA，只有3%的人類RNA編碼蛋白質(zhì)。大多數(shù)非編碼蛋白質(zhì)的RNA是ncRNA，根據(jù)其功能分類為管家型ncRNA和調(diào)節(jié)型ncRNA。蛋白質(zhì)編碼RNA包括轉(zhuǎn)運(yùn)RNA、核糖體RNA和小核RNA，其參與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、核糖體形成和前體RNA剪切的易位和剪接過程。小核RNA主要有兩類，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）（長(zhǎng)于200nt）和短鏈ncRNA（短于200nt）。短鏈ncRNA包括microRNA（miRNA）、小干擾RNA和piwi互作RNA。調(diào)節(jié)型ncRNA可以通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制修飾其他RNA并干擾基因表達(dá)。miRNA可以與互補(bǔ)的靶mRNA序列結(jié)合，導(dǎo)致靶基因沉默；小干擾RNA在與其靶區(qū)結(jié)合后介導(dǎo)mRNA降解；Piwi互作RNA與蛋白質(zhì)Piwi亞家族結(jié)合，形成沉默轉(zhuǎn)座元件的復(fù)合體。同時(shí)，lncRNA廣泛參與各種細(xì)胞活動(dòng)，包括染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄干擾和細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（substance transport）。 腸道菌群通過DNA甲基化影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病進(jìn)展 多項(xiàng)研究表明，腸道菌群通過DNA甲基化導(dǎo)致某些基因沉默從而影響人類表觀遺傳。這種基因表達(dá)抑制可能在病理上促進(jìn)CNS疾病的發(fā)展。盡管腸道菌群如何影響DNA甲基化的細(xì)節(jié)尚未完全闡明，但某些可能的機(jī)制已得到廣泛研究，包括腸道菌群與基因之間的直接互作以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物的影響。例如，腸道菌群代謝產(chǎn)物通過充當(dāng)甲基供體或通過與相關(guān)酶互作并改變其活性來(lái)調(diào)節(jié)DNA甲基化（圖2）。
圖2：腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)互作的主要DNA甲基化通路。 AD：阿爾茨海默病；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；MDD：重度抑郁障礙；PD：帕金森?。籗AM：S-腺苷蛋氨酸。 TLRs是調(diào)節(jié)先天免疫功能和宿主炎癥反應(yīng)的模式識(shí)別受體。Takahashi等人（2011）研究了腸上皮細(xì)胞對(duì)外部菌群侵襲的不敏感性，發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞TLR4 5′區(qū)域的DNA甲基化顯著高于脾細(xì)胞。此外，無(wú)菌小鼠的TLR4甲基化水平低于野生型小鼠，表明腸道菌群腸上皮細(xì)胞下調(diào)TLR4轉(zhuǎn)錄。參與腸道菌群成分識(shí)別的TLR4主要在腦小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，Brown等人（2019）利用BV2細(xì)胞系表明了菌群的TLR配體可以上調(diào)MHC II和MHC I表達(dá)，從而觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞抗原呈遞。此外，Willis等人（2020）表明，在小膠質(zhì)細(xì)胞缺失模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞再生通過IL-6受體介導(dǎo)的白細(xì)胞介素（IL）?6反式信號(hào)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而修復(fù)和減輕腦損傷引起的認(rèn)知缺陷。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中（如AD和PD），促炎細(xì)胞因子（包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-8和IL-6）的表達(dá)增加，可能與小膠質(zhì)細(xì)胞的TLR4依賴性機(jī)制相關(guān)。同時(shí)，黃芩苷可通過PI3K/AKT/FOXO1通路抑制TLR4及其下游信號(hào)，改善神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的抑郁樣癥狀。 腸道菌群通過上調(diào)黏附分子RBM14的表達(dá)特異性招募DNMT3，從而誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞TLR4甲基化。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析顯示，TLR4 mRNA水平的增加與心境障礙相關(guān)，包括重性抑郁障礙(MDD)和雙相障礙(BD)。之前的一項(xiàng)研究比較了30例MDD患者和29名健康志愿者，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的平均TLR4 mRNA水平高于健康對(duì)照組，進(jìn)一步支持TLR4表達(dá)可能是抑郁癥危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。此外，在MDD自殺受害者的大腦中觀察到TLR4 mRNA和蛋白過表達(dá)。TLR4甲基化表明腸道菌群、表觀遺傳和CNS疾病之間可能存在聯(lián)系。 SAM是一種通用的甲基供體，是參與DNA甲基化反應(yīng)的主要甲基供體，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的蛋氨酸和ATP通過蛋氨酸循環(huán)合成。腸道中的韋氏布勞特菌(Blautia wexlerae)可以產(chǎn)生SAM作為代謝副產(chǎn)物，進(jìn)而影響宿主DNA甲基化。葉酸和其他B族維生素通過提供甲基作為DNA、RNA或蛋白質(zhì)甲基化的碳單位，在調(diào)節(jié)人類表觀遺傳中發(fā)揮著重要作用。除了膳食來(lái)源的葉酸，結(jié)腸中的細(xì)菌還可以產(chǎn)生大量的葉酸和其他B族維生素，例如在腸道中發(fā)現(xiàn)的兩種常見細(xì)菌乳酸桿菌和雙歧桿菌具有合成葉酸的能力。葉酸可以作為甲基供體在腸道中和其他組織中促進(jìn)細(xì)胞DNA甲基化。研究表明，志愿者服用三種益生菌雙歧桿菌菌株后，糞便中葉酸濃度顯著增加。此外，Young等人（2019）報(bào)道了PD患者和對(duì)照組之間三個(gè)大腦區(qū)域的DNA甲基化發(fā)生了顯著變化，其中與PD發(fā)病機(jī)制顯著相關(guān)的迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核變化最大。鑒于葉酸引起的甲基化可能具有廣泛影響，菌群可能通過這種表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響PD。 包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽在內(nèi)的短鏈脂肪酸(SCFAs)是結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵的主要代謝產(chǎn)物，也是結(jié)腸細(xì)胞的重要能量來(lái)源。不可消化膳食纖維發(fā)酵成短鏈脂肪酸是人體腸道菌群進(jìn)行的一個(gè)重要生物過程。SCFAs可以直接激活G蛋白偶聯(lián)受體，抑制HDAC，并發(fā)揮腸道屏障和激素功能。SCFAs還可使DNA甲基化，從而調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。郭等人（2022）研究證實(shí)，腸道菌群產(chǎn)生的丙酸鹽可以誘導(dǎo)cg26345888位點(diǎn)高甲基化，并抑制與臨床維生素D缺乏密切相關(guān)靶基因DAB1的表達(dá)。此外，DAB1蛋白是Reelin信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，Reelin信號(hào)通路與幾種人類大腦疾病有關(guān)，包括自閉癥、BD和抑郁癥。 在CNS疾病患者的多個(gè)位點(diǎn)檢測(cè)到DNA甲基化，尤其是編碼腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體家族6成員4（(solute carrier family 6 member 4, SLC6A4）的基因在抑郁癥患者的外周組織中高甲基化。腸道菌群可以調(diào)節(jié)BDNF甲基化，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生。在一項(xiàng)對(duì)無(wú)菌小鼠的研究中，觀察到BDNF mRNA水平較低；此外無(wú)菌小鼠皮層和海馬中的BDNF水平低于對(duì)照小鼠。同時(shí)丁酸鹽（SCFA）可以上調(diào)TET-1水平，這與羥甲基化水平增加和BDNF甲基化水平降低相關(guān)。丁酸鹽是腸道菌群的共有代謝產(chǎn)物，這可能解釋了腸道菌群對(duì)BDNF的作用機(jī)制。此外，Song等人（2014）分析了日本工人的BDNF甲基化水平，發(fā)現(xiàn)抑郁評(píng)分較高的宿主BDNF甲基化水平降低，而職業(yè)相關(guān)壓力水平較高的宿主則BDNF甲基化水平增加。SLC6A4編碼血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-HTT，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與宿主應(yīng)激和MDD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Kang等人（2013）分析了MDD患者的童年環(huán)境、抑郁嚴(yán)重程度和SLC6A4甲基化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥狀患者SLC6A4甲基化顯著增加。同樣，在經(jīng)歷過壓力生活事件的青少年中，SLC6A4甲基化水平更高。 在包括AD和精神分裂癥在內(nèi)的神經(jīng)精神疾病中觀察到DNA甲基化水平的變化。因此有理由推測(cè)甲基化水平變化可能與腸道菌群有關(guān)，但仍需要進(jìn)一步研究。 腸道菌群通過組蛋白修飾影響CNS疾病進(jìn)展 腸道菌群還可以通過組蛋白修飾(包括組蛋白氨基酸殘基的甲基化和乙?；?影響宿主的表觀遺傳學(xué)。這些修飾導(dǎo)致構(gòu)象變化，改變?nèi)旧|(zhì)濃縮程度，導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)增加或減少。目前，公認(rèn)的由腸道菌群介導(dǎo)的組蛋白修飾機(jī)制包括通過與腸道菌群代謝產(chǎn)物(如SCFAs、B族維生素和SAM)的互作改變組蛋白結(jié)構(gòu)。SCFAs通過抑制HDAC活性導(dǎo)致組蛋白乙?；桨l(fā)生變化。B族維生素和SAM是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可作為良好的甲基供體，直接或間接影響組蛋白甲基化，從而改變其空間結(jié)構(gòu) (圖3)。
圖3：腸道菌群互作的主要組蛋白修飾通路 CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BD：雙相情感障礙；DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；HAT：乙酰轉(zhuǎn)移酶；HDAC：組蛋白去乙?；?；HMT：組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶；SCFA：短鏈脂肪酸。 HAT和HDAC分別負(fù)責(zé)從組蛋白尾部添加或去除乙?；拿?。在生理?xiàng)l件下，HAT和HDAC維持正常的細(xì)胞功能。腸道菌群通過SCFAs和乙?；饔谜T導(dǎo)各種功能。例如Silva等(2018)研究揭示SCFAs可能通過染色質(zhì)的高乙酰化調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而促進(jìn)DNA松弛。他們發(fā)現(xiàn)丙酸鹽和丁酸鹽抑制牛乳腺上皮細(xì)胞中的I類HDAC。此外，Bolduc等人(2017)發(fā)現(xiàn)，乙酸鹽通過影響I/II類HDAC活性來(lái)增強(qiáng)組蛋白H3和H4的乙?；?，從而將濃縮的染色質(zhì)轉(zhuǎn)化為更松弛的結(jié)構(gòu)。最近的一項(xiàng)研究表明，丙酸鹽和丁酸鹽能激活乙酰轉(zhuǎn)移酶p300; 丙酸鹽和丁酸鹽的快速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生相應(yīng)的酰基輔酶CoA, 其被p300用于催化自抑制環(huán)的自?；?。這也解釋了組蛋白乙?；降脑黾?。 組蛋白甲基化主要發(fā)生在核心組蛋白尾部的賴氨酸和精氨酸殘基，并受HMT和組蛋白去甲基化酶的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。與DNA甲基化類似，組蛋白甲基化可以通過甲基供體SAM進(jìn)行。在DNA甲基化中，葉酸循環(huán)起著關(guān)鍵作用。腸道菌群可以通過代謝產(chǎn)物改變組蛋白結(jié)構(gòu)（包括SCFA），從而改變宿主基因表達(dá)水平。例如HDAC抑制劑丁酸鹽有效增強(qiáng)了活化小膠質(zhì)細(xì)胞中與IL-10信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT3）信號(hào)通路相關(guān)的抗炎基因表達(dá)，同時(shí)抑制關(guān)鍵的促炎基因，包括TNF-α、STAT1、NOS2、IL-6和IRF1，從而有助于小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)行為。因此丁酸鹽具有調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能和減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)的潛力，從而表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)特性。此外，Klein等人（2019）的一項(xiàng)縱向研究表明，組蛋白H3K9乙酰化增加與tau蛋白水平增加密切相關(guān)。tau蛋白過表達(dá)會(huì)損害神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和CNS功能，并且可能是AD的致病成分。Nativio等人（2020）報(bào)道，AD和廣泛新皮質(zhì)病變（Braak V-VI期）患者的大腦樣本顯示出比對(duì)照組更高的H3K27和H3K9乙?；?，表明組蛋白修飾與AD發(fā)生呈正相關(guān)。此外在AD的5xFAD小鼠模型中，腸道菌群已被證明通過增加乙酰輔酶a的可用性或通過乙酸鹽釋放抑制HDAC來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞中的H3K9乙酰化水平。丁酸鹽也被證明可以減輕脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的抑郁樣行為。也就是說，丁酸鹽慢性給予會(huì)導(dǎo)致組蛋白H3和H4去乙?；芤种疲瑥亩T導(dǎo)小鼠海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少有助于減輕LPS誘導(dǎo)抑郁樣行為。除了乙酰化的可能影響外，一項(xiàng)對(duì)顳葉皮層的尸檢研究表明，H3K9三甲基化與散發(fā)性AD患者異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。 帕金森病（PD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，對(duì)認(rèn)知功能有顯著的負(fù)面影響。Toker等人（2021）分析了自發(fā)性PD患者和健康人的腦組織，發(fā)現(xiàn)PD組中多個(gè)組蛋白位點(diǎn)的乙酰化水平升高，其中H3K27表現(xiàn)出最顯著的變化；PD組中H3K27乙?；脑黾釉赑D相關(guān)基因中更顯著，包括SNCA、PARK7、PRKN和MAPT。 除神經(jīng)退行性疾病外，組蛋白甲基化或乙?；兓才cBD相關(guān)。Cruceanuet等人研究了突觸素基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)BD中組蛋白修飾標(biāo)志物顯著增加，與更高的基因表達(dá)有關(guān)。Gavin等人(2009)報(bào)道雙相障礙患者比精神分裂癥患者表現(xiàn)出更高水平的H3K9/K14ac。 腸道菌群通過非編碼RNA影響CNS疾病進(jìn)展 ncRNA介導(dǎo)的遺傳變化也是表觀遺傳的重要組成部分，是腸道菌群和宿主互作的重要途徑。Aoki等人（2021）發(fā)現(xiàn)，48種miRNA在病原體和無(wú)菌小鼠結(jié)腸中的表達(dá)存在顯著差異；大多數(shù)基因表達(dá)增加了2倍。盡管有明確證據(jù)表明腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物影響ncRNA表達(dá)，但其潛在的分子機(jī)制尚不完全清楚。丁酸鹽已被證明失調(diào)miRNA表達(dá)，并通過相關(guān)信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化。即丁酸鹽在體外下調(diào)c-Myc蛋白表達(dá)，隨后降低miR-17-92簇成員miR-92a、miR-17、miR-19a/b和miR-20的表達(dá)。 lncRNA是大腦中不可或缺的功能性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)也受腸道菌群影響。腸道菌群誘導(dǎo)的lncRNA在脾臟和胸腺中也高表達(dá)，突出了它們?cè)谒拗髅庖哒{(diào)節(jié)中的作用（圖4）。腸道菌群影響ncRNA表達(dá)可能與CNS疾病密切相關(guān)。例如，迷走神經(jīng)刺激通過抑制miR-210來(lái)緩解癲癇小鼠的炎癥反應(yīng)。Tas?delen等人（2022）分析了AD患者和健康參與者血清外泌體miRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)患者組miR-204和miR-373表達(dá)顯著降低。因此作者認(rèn)為miR-204和miR-373可以作為AD的潛在生物標(biāo)志物。此外，miRNA-27a表達(dá)在抑郁癥患者血清中下調(diào)，在抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型的血清和海馬樣本中下調(diào)。小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌可抑制抑郁癥狀的外泌體來(lái)轉(zhuǎn)移miR-146a-5p。此外，Caco-2細(xì)胞系（含原代腸道菌群群的人腸道上皮細(xì)胞模型）中的miR-124-3p和miR-26b-5p有效下調(diào)ACE、AGTR1和ACE2基因表達(dá)。同時(shí)恢復(fù)小鼠海馬中miR-124表達(dá)可通過靶向STAT3抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并顯著減輕慢性不可預(yù)知的輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體中miR-124–3p水平增加可減輕反復(fù)輕度創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)變性，改善認(rèn)知功能，其通過靶向RELA/APOE信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。miR-207直接靶向富含亮氨酸的TLR4互作因子，以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路。含有miR-207的自然殺傷細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以緩解小鼠慢性輕度應(yīng)激的癥狀，并引發(fā)抗抑郁活性。
圖4：腸道菌群與CNS互作的ncRNA通路。lncRNA：長(zhǎng)鏈非編碼RNA；miRNA：microRNA Zhang等人（2021a）進(jìn)行的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)表明，輕度認(rèn)知障礙可能由菌群組成和miRNA表達(dá)介導(dǎo)，輕度認(rèn)知障礙參與者中變形菌(Proteobacteria)和γ-變形菌(γ- Proteobacteria)豐度較高，并與has-let-7g-5p、has-miR-107和has-miR-186-3p表達(dá)相關(guān)。ncRNA在其他CNS疾病中的作用也得到了有力證據(jù)的支持。Yang等人（2021b）發(fā)現(xiàn)lncRNA HOXA-AS2表達(dá)增加通過與PRC2復(fù)合體互作并引起PGC-1α表觀遺傳抑制，在小膠質(zhì)細(xì)胞極化中發(fā)揮調(diào)控作用，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的促進(jìn)，這是帕金森?。≒D）的關(guān)鍵過程。 結(jié)論和展望 未來(lái)的研究還應(yīng)探索腸道菌群在與CNS疾病相關(guān)的不同表觀遺傳修飾中的潛在作用，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA表達(dá)。盡管某些分子已經(jīng)得到很好表征，但缺乏將腸道菌群與表觀遺傳學(xué)修飾聯(lián)系起來(lái)的直接證據(jù)。為全面了解腸道菌群、表觀遺傳和CNS疾病發(fā)展之間的相互作用，需要進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)研究和臨床研究。相關(guān)結(jié)果將為CNS疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的視角和見解，為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)和開發(fā)更有效的療法提供信息。 易基因科技提供領(lǐng)先全面的表觀遺傳學(xué)及多組學(xué)研究整體解決方案，詳詢易基因：0755-28317900。
參考文獻(xiàn)： Liu T, Du D, Zhao R, Xie Q, Dong Z. Gut microbes influence the development of central nervous system disorders through epigenetic inheritance. Microbiol Res. 2023 Sep;274:127440. pii: S0944-5013(23)00142-8. doi: 10.1016/j.micres.2023.127440. PubMed PMID: 37343494. 相關(guān)閱讀： 組學(xué)研究：MLL1/DNA低甲基化介導(dǎo)子宮肌層干細(xì)胞發(fā)育重編程的表觀遺傳機(jī)制 甲基化研究：oxRRBS+RRBS揭示炎癥性腸病導(dǎo)致發(fā)育異常的表觀遺傳機(jī)制 項(xiàng)目文章 | WGBS等揭示SOX30甲基化在非梗阻性無(wú)精癥中的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制 |
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