阿爾茨海默病tau病理的擴散機制，又有了新發(fā)現(xiàn)。

近日，由英國愛丁堡大學(xué)Tara L. Spires-Jones和西班牙巴塞羅那自治大學(xué)Alberto Lleó領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊《神經(jīng)元》上發(fā)表重要研究成果[1]。

他們基于阿爾茨海默病患者和健康人腦樣本，對下顳皮層的1315583個興奮性突觸對進行了成像，發(fā)現(xiàn)突觸前末端和突觸后末端均存在低聚體tau，甚至在沒有大量纖維狀tau沉積的區(qū)域也有低聚體tau。而且，在突觸末端中，與磷酸化或錯誤折疊的tau相比，低聚體tau的比例更高。

基于以上發(fā)現(xiàn)，他們認為突觸中低聚體tau積累是阿爾茨海默病病理的一個早期事件，而且低聚體tau有可能是通過突觸傳播在大腦中擴散。因此，減少突觸中低聚體tau可能是治療阿爾茨海默病的一個有前途的策略。

據(jù)了解，這也是科學(xué)家首次對人腦突觸低聚體tau展開全面的可視化研究。

論文首頁截圖

眾所周知，在阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)特征中，突觸受損是認知能力下降的最強相關(guān)因素，而tau病理又與突觸受損和認知癥狀密切相關(guān)。

雖然磷酸化tau、錯誤折疊的tau和低聚體tau都被認為與突觸功能障礙和突觸喪失有關(guān)；但是Spires-Jones等注意到，學(xué)界對人腦突觸tau，特別是低聚體tau，知之甚少。他們認為這是一個需要填補的重要學(xué)術(shù)空白。

為了填補上這個空白，他們收集了24名阿爾茨海默病患者和19名非阿爾茨海默病患者死后的大腦樣本，然后用陣列層析成像技術(shù)（AT）開展了高分辨率三維成像，研究了下顳皮層的1315583個興奮性突觸對。他們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，阿爾茨海默病患者的興奮性突觸密度下降了1.25倍。

隨后，他們通過抗體標記的方式，調(diào)查了突觸后末端tau的存在情況。低聚體tau用T22抗體，錯誤折疊的tau用Alz50抗體，Ser202/Thr205磷酸化tau用AT8抗體標記。

最后一列的彩色圖中：洋紅是突觸前末端，青色是突觸后末端，黃色是錯誤折疊的tau

他們在阿爾茨海默病患者樣本的突觸后末端中發(fā)現(xiàn)了三種tau，不過被T22標記的低聚體tau比另外兩種tau更多。有趣的是，T22和AT8經(jīng)常出現(xiàn)在同一個突觸后末端，而Alz50則主要出現(xiàn)在不同突觸上。

低聚體tau更多

Spires-Jones團隊還發(fā)現(xiàn)，被PSD95標記的突觸后末端的大小和信號強度都與tau的種類有關(guān)，其中低聚體tau（T22標記）的存在與突觸后末端的大小和信號強度增加最多有關(guān)。

至于背后原因，他們認為這可能是突觸受傷后發(fā)生的補償現(xiàn)象，之前也有研究提到了類似的現(xiàn)象[2,3]。這也意味著，低聚體tau對突觸的傷害可能更大。

他們還借助于其他成像技術(shù)，證實了突觸中確實存在低聚體tau。

免疫金電微鏡成像結(jié)果

接下來，Spires-Jones團隊要探索的問題是，低聚體tau是不是阿爾茨海默病病理的早期事件。為此，他們檢查了神經(jīng)纖維纏結(jié)和突觸低聚體tau之間的關(guān)系。

他們發(fā)現(xiàn)，在沒有神經(jīng)纖維纏結(jié)或神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量較少的區(qū)域，無論是對照組樣本，還是阿爾茨海默病患者樣本，突觸前末端都有低聚物tau積累。而且，神經(jīng)纖維纏結(jié)和低聚體tau的總量之間存在正相關(guān)，尤其是在受tau病理影響較大的腦區(qū)。

在將T22標記的低聚體tau與AT180標記的231殘基磷酸化tau（據(jù)報道是tau病理的早期標志物[4]）做比較之后，發(fā)現(xiàn)雖然這兩種類型的tau在阿爾茨海默病患者的突觸都普遍存在，但是T22標記的突觸前末端比AT180標記的多3.3倍。

在研究的最后，他們找到了低聚物tau沿突觸正向傳播的間接證據(jù)：順著神經(jīng)信號傳遞的方向，低聚體tau的濃度逐漸降低。小鼠模型的研究，證實了這一推測。

低聚體tau在大腦中的散播

總的來說，這個研究基于阿爾茨海默病患者的腦樣本，深入研究了低聚體tau，發(fā)現(xiàn)突觸中的低聚體tau可能是tau病理在阿爾茨海默病患者大腦中擴散的罪魁禍首。

這個研究提示，靶向低聚體tau可能是治療阿爾茨海默病的一種有效方法。