隨著阿爾茨海默病（AD）的進展，神經(jīng)變性與β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和錯誤折疊的tau蛋白積聚一起發(fā)生，這些蛋白在大腦中纏結，把大腦搞得一團糟，但神經(jīng)變性的發(fā)生似乎并不是隨機的，總有一些腦區(qū)的神經(jīng)元特別容易發(fā)生神經(jīng)變性和病理蛋白積累，找到這些神經(jīng)元，或許就能像找到木桶的最短板一樣，通過靶向性治療，推遲認知能力的下降。

2019年時，麻省理工學院的蔡立慧教授團隊發(fā)現(xiàn)，在下丘腦下側，有一對兒被稱為乳頭體（MB）的結構，有最高密度的Aβ積累[1]，大家只知道這對兒小東西參與記憶相關過程，但對它們在正常記憶和AD中到底扮演了個什么角色并不清楚。

在最近的《科學·轉化醫(yī)學》雜志上，蔡立慧教授團隊再次發(fā)表研究成果[2]，他們發(fā)現(xiàn)，外側MB神經(jīng)元是更容易發(fā)生神經(jīng)退行性病變的神經(jīng)元，隨著衰老而異?；钴S，導致記憶功能受損，在AD模式小鼠中，一種抗癲癇藥物成功抑制了外側MB神經(jīng)元的異?；钴S和退行性病變，并逆轉了記憶功能障礙。

研究人員解剖了AD模式小鼠5xFAD小鼠的下丘腦，對7754個細胞進行了單細胞測序。他們發(fā)現(xiàn)，有兩個神經(jīng)元簇可以代表MB中兩種不同的神經(jīng)元類型，即內側MB（MM，Rprm標記）和外側MB（LM，Tac2標記）。

這兩種神經(jīng)元的基因表達譜包含了許多不一致的標記基因，神經(jīng)元功能相關基因表達也不同，因此，它們可能具有不同的電生理特性，以及特定的代謝需求，總的來看，雖然同處小小的MB，但卻是兩種不同的神經(jīng)元亞型。

接下來，研究人員更加具體地對MM和LM神經(jīng)元的形態(tài)、投射目標和神經(jīng)元活動模式進行了研究。

從形態(tài)上來說，LM神經(jīng)元的胞體明顯比MM要大（p=0.0016），這與研究人員觀察到的，LM神經(jīng)元的代謝活性和蛋白質合成基因表達相比MM顯著增加相一致。從電生理特性上來說，MM神經(jīng)元能夠觸發(fā)比LM更多的動作電位，自放電頻率更高（~11Hz vs. ~0.2Hz），動作電位閾值更低、動作電位寬度更短。類似的，二者投射的腦區(qū)也不同。這些差異可以對LM和MM進行區(qū)分。

LM和MM的形態(tài)大小

兩種方方面面都不同的神經(jīng)元，想必，它們受到Aβ積累的影響也是不同的吧。在6月齡的5xFAD小鼠中，LM神經(jīng)元密度降低，神經(jīng)元核蛋白（NeuN）標志物也減少，而MM神經(jīng)元則沒有發(fā)生這些變化，這意味著，LM神經(jīng)元可能比MM更易發(fā)生神經(jīng)退行性變化。

野生型和5xFAD小鼠的LM神經(jīng)元轉錄組對比顯示，5xFAD LM神經(jīng)元中基因表達增加主要集中在神經(jīng)元死亡（包括神經(jīng)元死亡正調節(jié)、神經(jīng)元凋亡和細胞程序性死亡調節(jié)）和突觸活動（包括突觸傳遞調節(jié)，神經(jīng)遞質濃度和突觸信號調節(jié)），這些變化在MM中同樣沒有發(fā)生，并且，LM神經(jīng)元功能障礙是MB中所特有的，并不與其他腦區(qū)共享。

在兩項有關衰老和癡呆的縱向隊列的13例具有AD病理的參與者中，研究人員重復進行了MB神經(jīng)元的鑒定，他們發(fā)現(xiàn)，AD患者中也存在LM神經(jīng)元的退行性變化，與5xFAD小鼠類似。

進化上的保守性讓LM神經(jīng)元的變化有了進一步研究的必要性。研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是AD患者還是5xFAD小鼠，LM神經(jīng)元都增加了神經(jīng)元放電，2月齡的5xFAD小鼠就開始出現(xiàn)自發(fā)動作電位頻率增加，另一種AD小鼠模型tau P301S小鼠也有同樣的現(xiàn)象，部分是因為LM神經(jīng)元接收了更多的興奮性突觸輸入。

LM神經(jīng)元放電增加，MM神經(jīng)元則沒有這種現(xiàn)象

到了6月齡時，小鼠LM神經(jīng)元的自發(fā)動作電位頻率進一步增加，從2月齡時的~4Hz增加到~32Hz，這表明小鼠的LM神經(jīng)元以年齡依賴性的方式表現(xiàn)出過度活躍且活躍程度逐漸提高。

LM神經(jīng)元的過度活躍使得小鼠在Y迷宮實驗中表現(xiàn)更差，恐懼記憶實驗中僵直時間更短，表明記憶能力受損。

為了幫助小鼠恢復記憶能力，研究人員使用了一種抗癲癇藥物左乙拉西坦對小鼠進行了治療，這主要是由于AD患者和小鼠LM神經(jīng)元中突觸囊泡糖蛋白SV2A表達增加，而左乙拉西坦恰好可以與SV2A結合，部分抑制神經(jīng)元活性，以治療癲癇發(fā)作。

接受治療后，小鼠的LM神經(jīng)元自發(fā)動作電位頻率果然有所下降，6月齡的5xFAD小鼠在Y迷宮和恐懼記憶實驗中的表現(xiàn)基本恢復至同齡野生型小鼠水平，而且左乙拉西坦沒有對MM神經(jīng)元的放電活動產(chǎn)生影響。這意味著，LM神經(jīng)元的過度活躍會導致記憶能力受損，而通過藥物改變其活動可能是改善AD相關認知障礙的一種治療策略。

總的來說，蔡立慧教授團隊的這項新研究為我們指明了在AD發(fā)生發(fā)展過程中，最早，或者說是更容易受神經(jīng)變性和Aβ沉積影響一組神經(jīng)元——LM神經(jīng)元，并且找到了潛在的治療藥物。目前，蔡教授團隊正在進一步探索LM神經(jīng)元與大腦其他部分的連接機制，以及它們存在哪些特性，使得自身成為了最易受影響的神經(jīng)元。

參考文獻：

[1] Gail Canter R, Huang W C, Choi H, et al. 3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice[J]. Communications biology, 2019, 2(1): 360.

[2] Huang W C, Peng Z, Murdock M H, et al. Lateral mammillary body neurons in mouse brain are disproportionately vulnerable in Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(692): eabq1019.