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文章來源:徐俊,姜季委,石漢平.營養(yǎng)干預在阿爾茨海默病四級預防策略中的臨床意義[J]. 腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志,2022,10(9):566-571. 正 文 2020年我國第7次全國人口普查結(jié)果顯示,全國60歲及以上人口為264 018 766人,占全國人口的18.70%[1]。“十四五”期間,我國老年人口將突破3億,中國將從輕度老齡化邁入中度老齡化。隨著老齡化程度日益加劇,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病在疾病譜中的位置不斷前移,成為現(xiàn)階段我國公共衛(wèi)生面臨的巨大且日益嚴峻的挑戰(zhàn)。囿于AD早期診斷困難以及發(fā)病機制復雜不清,AD的早期預防診治策略難以實現(xiàn)。諸多靶向清除Aβ蛋白和Tau蛋白的藥物臨床試驗結(jié)果不理想、不良反應嚴重,努力尋找新的治療和管理策略方向迫在眉睫[2-3]。
近年來,腸道菌群與衰老、免疫、代謝等的密切聯(lián)系不斷被揭示,腸道菌群-腸-腦軸成為AD發(fā)生發(fā)展的重要病理機制,也為AD的治療提供了新的思路[4-6]。2021年12月發(fā)布的《阿爾茨海默病腦健康營養(yǎng)干預專家共識》提出“早期、協(xié)同、整體、長期”的營養(yǎng)干預原則,強調(diào)膳食營養(yǎng)等生活方式調(diào)節(jié)作為AD相關認知障礙的管理策略,在預防和延緩疾病進程、改善整體預后中的重要地位[7]。最新的綜述和薈萃分析表明,全面調(diào)控生活方式等癡呆相關影響因素可以最大程度預防或延緩35%~40%的AD發(fā)生[8]。這些研究證據(jù)提示,AD作為多因素、多病理途徑參與的復雜性系統(tǒng)性疾病,其管理重心應從單一靶向藥物轉(zhuǎn)向危險因素調(diào)控、飲食和生活方式調(diào)節(jié)等多領域非藥物干預措施。將AD這種慢性進展性疾病的管理戰(zhàn)線前移,將基于Aβ蛋白、病理性Tau蛋白及神經(jīng)變性生物標志物的“ATN標準”強調(diào)的AD連續(xù)性病理過程,有效轉(zhuǎn)化為AD的四級預防策略,強調(diào)營養(yǎng)干預在從維持人群腦健康、調(diào)控癡呆危險因素、延緩認知功能下降到改善預后4個不同預防層面上的重要價值,為我國AD相關認知障礙的綜合防治水平提供新的思路。零級預防又稱初始預防,1978年由美國學者Strasser T[9]提出,指通過干預全人群健康,全面預防疾病相關危險因素的出現(xiàn),從而提高人群的健康水平。2010年,美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)再次強調(diào)了零級預防的重要性,并將其定義為在一級預防之前著重預防危險因素發(fā)生的干預措施[10]。預防策略戰(zhàn)線前移的趨勢突出了從控制個體疾病發(fā)展到改善全人群腦健康轉(zhuǎn)變的重要性。在過去的10年中,越來越多的證據(jù)表明在心血管疾病和卒中研究領域促進零級預防對預防疾病發(fā)生的有效性。Fernandez-jimenez R等[11]的試驗表明,與對照組相比,幼兒健康生活促進組的總體知識、態(tài)度和習慣得分的平均相對變化比基線高2.2倍。強有力地促進零級預防的國家政策可能有助于兒童和家庭發(fā)展營養(yǎng)飲食模式,使其變得積極主動,支持更健康的學校、托兒機構(gòu)和社區(qū)發(fā)展[12]。2014年墨西哥開始糖甜飲料(sugar-sweetened beverage,SSB)稅收,SSB銷售價格增加了約10%,使次年的銷售額減少了6%[13]。雖然減少消費對健康的影響尚不確定,但幾項前瞻性隊列研究表明,人工加糖軟飲料與卒中和AD風險增加有關,而食用SSB與認知功能下降顯著相關[14-15]。研究顯示,利用理想的心血管健康和卒中預防戰(zhàn)略、控制煙草、通過對營養(yǎng)過剩的食品增稅實現(xiàn)均衡營養(yǎng)、建設健康文明城市(包括鼓勵積極交通、公平的教育和醫(yī)療資源和獲取新鮮健康食品)、減少環(huán)境污染等可以有效地靶向調(diào)控卒中的血管危險因素[16],而這些血管危險因素絕大多數(shù)也是AD相關癡呆的危險因素。上述證據(jù)均顯示,在人群水平上維持健康生活方式,特別是均衡膳食與充足營養(yǎng),對促進全民腦健康、提高認知儲備具有重要作用。因此,本文希望在AD領域再次提出“零級預防”這一概念,以強調(diào)盡早在人群層面進行干預管理對預防或延緩AD進展的重要作用。零級預防側(cè)重于人群健康的社會決定因素,由于健康的生活習慣多在早年養(yǎng)成,零級預防處于疾病向腦健康過渡的中心地位。然而,目前國內(nèi)外對AD相關認知障礙的零級預防認識尚淺,人們對現(xiàn)代膳食結(jié)構(gòu)與生活方式改變所帶來的影響亦不夠重視[17-18]。我國更缺乏疾病零級預防的系統(tǒng)性預防體系。健康的飲食和營養(yǎng)、體育活動、心理鍛煉、社會交往、充足的睡眠和放松以及控制血管危險因素被認為是腦健康的六大支柱[19]。AHA建立的生活簡易七項指標,包括不吸煙、體育活動、健康飲食、理想體質(zhì)指數(shù)、理想的血壓、總膽固醇和血糖水平,以保持人群的最佳心血管健康[20]。最新發(fā)布的專家共識也提出,良好的膳食和均衡的營養(yǎng)作為AD的零級預防策略在減少或延緩疾病發(fā)生似乎更切實可行[7]。新近研究證據(jù)證實了地中海飲食對降低肥胖、高血壓、代謝綜合征和血脂異常等血管危險因素的益處[21]。由此可見,在維持腦健康、預防AD相關認知障礙危險因素的零級預防中,營養(yǎng)良好和膳食均衡處于核心地位。這也要求認知障礙、營養(yǎng)學、老年醫(yī)學等多學科領域?qū)＜液团R床醫(yī)師協(xié)作,對老年人群及其照料者進行健康宣教和科普培訓,以加強這類人群養(yǎng)成均衡膳食、健康生活習慣等意識,以提高認知儲備,維持全民腦健康。AD的一級預防是指早期識別可調(diào)控的危險因素并積極干預,以預防或延緩疾病發(fā)生。AD的危險因素分為不可干預因素和可干預因素,前者主要包括年齡、性別、父母家族史和遺傳因素,其中最重要的危險因素就是衰老。研究顯示,65歲及以上人群中癡呆發(fā)病率呈指數(shù)增長,約80%癡呆患者年齡在75歲以上[22-23]。這一方面可能是衰老促使海馬萎縮、Aβ蛋白失衡以及與記憶相關腦區(qū)神經(jīng)元衰退所致[24],另一方面也可能與老年患者共病率增加以及不同臨床表現(xiàn)之間相互作用有關。AD的可干預因素大致分為生活方式與居住環(huán)境、受教育程度和經(jīng)典血管危險因素3類。2020年,賈建平團隊[25]納入我國12個省46 011例60歲以上人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),癡呆和輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)的9個可干預危險因素分別是居住環(huán)境(農(nóng)村)、低教育程度、獨居、婚姻狀況(喪偶/離異)、吸煙、高血壓、高脂血癥、心臟疾病和腦血管疾病。同年,郁金泰團隊[26]基于243項前瞻性觀察研究和153項隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析確定了21條干預建議用于AD預防,19條Ⅰ級推薦中A級證據(jù)共10條,分別與認知活動、晚年體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)(>65歲)、糖尿病、腦創(chuàng)傷、中年高血壓(<65歲)、直立性低血壓、高同型半胱氨酸血癥、抑郁、壓力和教育有關。The Lancet更新的癡呆危險因素是在2017年報道的低教育程度、中年高血壓、聽力障礙、吸煙、中年肥胖、晚年抑郁、缺乏體育鍛煉、糖尿病和社會接觸少這9個危險因素基礎上,再增加3個癡呆危險因素,包括過度飲酒、創(chuàng)傷性腦損傷和空氣污染[8,26]。AD常見的并發(fā)癥包括營養(yǎng)不良和體重下降,近年來越來越多的證據(jù)顯示,營養(yǎng)不良與體重下降也可加速AD的發(fā)生發(fā)展,形成惡性循環(huán)。一項對45 076例女性BMI軌跡的縱向隊列研究結(jié)果顯示,2年和4年隨訪BMI下降者患AD風險明顯增加,且BMI變異性較高的女性AD風險增加[27]。多中心前瞻性研究表明,與營養(yǎng)狀況正常的臨床前期AD及AD患者相比,營養(yǎng)不良的AD患者病程進展比例更大;營養(yǎng)不良是疾病進展的獨立危險因素(OR=2.4,95%CI=1.1~5.1)[28]。系統(tǒng)性綜述也顯示,西方飲食(經(jīng)過精細加工且富含簡單碳水化合物、鹽、飽和脂肪酸和膽固醇的西方現(xiàn)代典型營養(yǎng)模式)可通過誘導代謝改變、腸道菌群失調(diào),加劇全身低度炎癥反應,誘發(fā)AD[29]。這些證據(jù)均表明膳食營養(yǎng)不均衡是AD不可忽略的危險因素。2018年,美國國家老齡化與阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA)更新并統(tǒng)一了AD-ATN(包括Aβ蛋白沉積、病理性Tau蛋白和神經(jīng)退行性變)系統(tǒng)的診斷建議,將活體中AD的定義從臨床癥狀/體征轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W結(jié)構(gòu)評價[30]。ATN研究框架強調(diào)AD的連續(xù)性病理變化,MCI和AD不被視為單獨的實體,而是AD疾病譜的早期和晚期階段。因此,與其他疾病不同,AD的二級預防是指基于生物標志物的早期檢測和臨床前階段的干預來識別高危無癥狀個體,以預防其臨床認知功能下降[31]。過去20年間,靶向AD癡呆階段的Aβ蛋白和Tau蛋白病理的藥物治療臨床試驗屢屢失敗,提示該階段已經(jīng)超過了干預的最佳治療窗[32]。相應地,AD疾病譜的臨床前階段或可成為治療或干預的最佳時間窗,以阻止或延遲認知功能下降和癡呆的發(fā)生。顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(Dominantly Inherited Alzheimer Network,DIAN)研究表明,腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中Aβ蛋白最先發(fā)生變化(約在癥狀出現(xiàn)前25年開始),然后CSF中的磷酸化Tau181蛋白升高(估計在癥狀出現(xiàn)前10年以上),皮質(zhì)代謝減低(7~10年后),最后才是認知功能下降和海馬萎縮(大約20年后),這表明靶向生物標志物/病理學干預是改變疾病進程的重要考慮因素[33]。然而,如何進行早期干預卻沒有明確可行的推薦方案。ATN研究框架寄希望于對臨床前AD進行有效干預,但目前國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)院因患者來源、檢測水平、設備配置等各方面限制無法在臨床診治中常規(guī)應用ATN分類系統(tǒng)。目前的研究證據(jù)也表明,對臨床前AD受試者的二級預防并不能有效阻止疾病進程。Salloway S等[34]的研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,靶向Aβ蛋白2種單克隆抗體的solanezumab和gantenerumab均未減緩遺傳性AD無癥狀受試者的認知功能下降,且在多項認知和功能次要結(jié)果指標上也沒有看到治療獲益。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗探索atabecestat治療臨床前AD的有效性、安全性和生物標志物也因為加重受試者認知下降,并有嚴重的不良反應而中止[35]。單中心臨床試驗探索二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)攝入對臨床前期AD的影響發(fā)現(xiàn),對于攜帶AD風險基因APOEε4/ε4的臨床前AD受試者而言,膳食攝入DHA與皮質(zhì)厚度增加有關,也就是說AD風險最高的受試者在臨床前階段補充DHA獲益最大[36]。這也為未來探索不同的膳食模式和營養(yǎng)素補充對于臨床前期AD患者認知功能、生物標志物以及腦血流與結(jié)構(gòu)改善提供了理論依據(jù)。AD作為我國重大慢性疾病之一,三級預防的意義亦不可忽略。據(jù)世界衛(wèi)生組織對預防的分類和定義,三級預防是指包括對癥治療和康復治療在內(nèi)的,在疾病臨床期為了減少疾病的危害而采取的措施,主要目的是預防并發(fā)癥和降低致殘率,以提高患者生存質(zhì)量[37]。對于AD患者而言,吞咽困難、營養(yǎng)不良、感染、壓瘡等均是常見并發(fā)癥,明顯增加患者死亡率。前瞻性縱向研究顯示,吞咽困難在AD患者中十分常見,并與營養(yǎng)不良、呼吸道感染和死亡率增加有關;而制訂新的營養(yǎng)管理策略有利于提高吞咽困難患者的依從性和治療效果[38]。與輕度和中度AD患者相比,重度AD患者營養(yǎng)不良風險更高,體重和BMI均較低[39]。一項長達6.5年的前瞻性隊列研究表明,AD患者體重快速下降(6個月內(nèi)下降≥5kg)可作為死亡的預測因素[40]。然而,地中海飲食不僅可以降低MCI和AD發(fā)病風險,還能降低MCI進展為AD的風險[41]。最新的隨機雙盲對照試驗結(jié)果顯示,口服營養(yǎng)補充智敏捷(Souvenaid)36周不僅明顯延緩了輕度和中度AD患者認知功能下降和腦萎縮,神經(jīng)心理測驗評分也得到了明顯改善[42]。晚期或終末期癡呆患者因吞咽困難、終日臥床等原因無法主動進食是照料者和臨床醫(yī)師常要面臨的重大挑戰(zhàn)。目前,管飼在AD患者中的應用仍存在爭議,倫理問題也使得評估其潛在利弊的前瞻性臨床試驗開展受限。既往研究證據(jù)均未顯示晚期癡呆患者因吞咽困難接受腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)后長期生存率得到改善[43-44]。系統(tǒng)綜述表明,接受EN的癡呆患者的死亡率取決于疾病分期和長期預后等可比性條件;EN對患者生活質(zhì)量的影響尚不清楚,并不建議在臨終關懷中盲目使用[45]。多中心回顧性研究表明,管飼可延長癡呆患者的生存期[46]。該團隊隨后開展的關于管飼前后肺炎發(fā)病率的研究發(fā)現(xiàn),EN可以減少重度癡呆患者肺炎和抗生素使用的頻率[47];但仍需要結(jié)合患者預期壽命、生活質(zhì)量、護理費用等綜合評估應用EN。2022年2月,歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(European Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)發(fā)布家庭腸內(nèi)營養(yǎng)(home enteral nutrition,HEN)實踐指南,建議給有營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良但胃腸道功能正常的患者提供HEN,以達到改善體重、功能狀態(tài)或生活質(zhì)量的目標;但如果預期壽命不到1個月,通常不應實施HEN[48]。此外,需要腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)支持的患者常處于AD終末期,現(xiàn)階段PN在臨終關懷中的應用亦存在爭議。PN屬于靜脈用藥,處方組分多樣且配比復雜,使用不當可能會加重對患者的傷害甚至導致死亡。因此,美國醫(yī)療安全協(xié)會將全腸外營養(yǎng)列入高警示藥品名單。美國大多數(shù)腫瘤科醫(yī)師也不推薦PN用于臨終關懷,因為它不僅會增加并延長患者的痛苦,還可能導致嚴重的并發(fā)癥(如血流感染、肝衰竭等)[49-50]。Good P等[51]的研究發(fā)現(xiàn)只有5個前瞻性非對照姑息治療患者使用藥物輔助營養(yǎng)的實踐,尚無足夠質(zhì)量的前瞻性隨機對照試驗對AD相關認知障礙患者晚期或終末期是否需要應用PN提出任何建議。2021年,中華醫(yī)學會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學分會發(fā)布的《PN安全性管理中國專家共識》提出,計劃進行PN的患者應先進行營養(yǎng)篩查、營養(yǎng)評估、綜合評價這3級營養(yǎng)診斷,如果不能通過腸內(nèi)途徑提供營養(yǎng)或通過EN無法滿足50%~60%目標需要量時,應在3~7d內(nèi)啟動PN[52]。雖然腸內(nèi)腸外營養(yǎng)對預防AD患者并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量的證據(jù)不明確,但對于輕度和中度AD患者而言,盡早營養(yǎng)干預對于改善患者營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量,甚至改善認知功能有積極作用。AD的四級預防策略依托AD疾病譜的連續(xù)性病理過程,呈現(xiàn)金字塔模型(圖1),從既往聚焦患者本人的改善癥狀、降低致殘率,提前至維持全民腦健康、預防腦疾病,實現(xiàn)疾病縱向全流程管理。靶向每一級預防措施,包括強調(diào)政策引導下提高全人群腦健康和認知儲備,調(diào)控AD相關癡呆危險因素預防疾病發(fā)生,多靶點干預病理標志物預防癥狀性認知障礙發(fā)生,以及預防并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量,是降低AD發(fā)病率、致殘率的有效且必行的手段。在這四級預防策略中,膳食營養(yǎng)存在不可忽視的重要地位。2022版中國居民平衡膳食寶塔的更新進一步深化了營養(yǎng)干預在AD四級預防策略中的內(nèi)涵,為我國AD的全流程管理提供了新的思路[53]。Cell最新發(fā)表了述評,總結(jié)從分子機制到流行病學等不同層面的研究證據(jù),探討長壽膳食模式對衰老的影響[54]。其實,這就是傳統(tǒng)文化始終提倡的“食藥同源”,膳食營養(yǎng)作為一個整體(包括食物成分、熱量攝入、禁食期的長度和頻率等方面),其均衡與否直接影響著人類的健康,甚至壽命。展望未來,期待進一步開展多中心研究探索膳食模式與營養(yǎng)干預方式對AD患者認知功能、精神行為異常、認知相關腦區(qū)以及生物學標志物等影響;積極推動開展基礎和轉(zhuǎn)化研究以探索營養(yǎng)影響AD發(fā)生發(fā)展的明確機制。 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