自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell，NK細(xì)胞）在人體的先天免疫系統(tǒng)中起著重要作用，不需要特異性的抗原刺激就可以殺傷靶細(xì)胞，如病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞。更值得一提的是，NK細(xì)胞不僅可以在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮溶解細(xì)胞、分泌趨化因子和細(xì)胞因子等重要作用，而且也能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，在抗擊腫瘤方面顯示出了巨大的治療潛力。

此次，賽諾菲與Scribe合作也是想要借助于其CRISPR基因組編輯技術(shù)，改良創(chuàng)新NK細(xì)胞療法，以更有效地對(duì)抗腫瘤。

Scribe Therapeutics是一家分子工程公司，致力于開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)基于CRISPR的新療法。Scribe由加州大學(xué)伯克利分校CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna創(chuàng)立，在CRISPR和蛋白質(zhì)工程方面具有無(wú)與倫比的專業(yè)知識(shí)，其獨(dú)特的生物工程能力將從根本上改變目前大規(guī)模診斷、治療和管理疾病的方式。2020年，Scribe完成2000萬(wàn)美元A輪融資；2021年，Scribe完成1億美元B輪融資。今年以來(lái)，Scribe已經(jīng)先后與Biogen、賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。

圖1 新聞稿（圖源：Scribe官網(wǎng)）

9月27日，Scribe宣布與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)兩家公司簽訂的合作協(xié)議，賽諾菲將借助于Scribe的CRISPR基因組編輯技術(shù)，對(duì)新型NK細(xì)胞療法進(jìn)行基因改造，其已經(jīng)被授予Scribe專有的CRISPR平臺(tái)的非獨(dú)家權(quán)利。Scribe的這套自制工程酶和遞送工具可以克服現(xiàn)有基因編輯的限制，支持賽諾菲擴(kuò)大其NK細(xì)胞腫瘤治療管線[1]。

Scribe的Design平臺(tái)內(nèi)的CasX Editors（XE）是一項(xiàng)以創(chuàng)新CasX酶為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。2019年，Jennifer Doudna團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了一項(xiàng)遺傳學(xué)研究，該項(xiàng)研究報(bào)告了一種能調(diào)控人類基因組的新型酶CasX，這一新型編輯酶為人類的“CRISPR工具箱”又添加一枚利器。CasX最重要的應(yīng)用特點(diǎn)在于其比Cas9、Cas12a都要小得多，只有不到1000個(gè)氨基酸。分析顯示，CsaX能同時(shí)修飾人類和大腸桿菌的基因組。CasX不僅小巧，還具有獨(dú)特的可編程編輯方式，具備先前CRISPR-Cas基因組編輯技術(shù)缺乏的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于賽諾菲來(lái)說(shuō)，此次與Scribe的合作是其在CAR-NK細(xì)胞療法的持續(xù)深耕。此前，賽諾菲已于2020年11月以3.6億美元的價(jià)格，收購(gòu)了NK細(xì)胞療法生物技術(shù)公司Kiadis，并于2021年1月引進(jìn)了Innate Pharma的NK細(xì)胞募集雙抗/多抗。

對(duì)于此次合作，Scribe的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Benjamin Oakes博士表示：“我們很高興為賽諾菲提供Scribe專有的增強(qiáng)型基因編輯技術(shù)，用于不同于現(xiàn)有的體外腫瘤應(yīng)用程序。Scribe很榮幸能夠與賽諾菲團(tuán)隊(duì)一起擴(kuò)大我們的CRISPR技術(shù)的應(yīng)用，賽諾菲致力于深入的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，這將使新型體外細(xì)胞療法能夠快速發(fā)展，為有需要的患者提供治療?！?/p>

賽諾菲全球研究主管兼首席科學(xué)官Frank Nestle表示：“我們正通過(guò)開(kāi)發(fā)基于NK細(xì)胞的多種下一代治療方法來(lái)推動(dòng)科學(xué)的發(fā)展，這些方法可能在實(shí)體瘤和血癌中有廣泛的應(yīng)用。與Scribe的合作補(bǔ)充了我們?cè)贜K細(xì)胞治療領(lǐng)域的強(qiáng)大研究努力，并為我們的科學(xué)家提供了獨(dú)特的途徑，使他們能夠利用基于CRISPR的工程技術(shù)，努力提供現(xiàn)成的NK細(xì)胞療法和改進(jìn)第一代細(xì)胞療法的新型組合方法?！?/p>

NK細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其作為抗腫瘤免疫的第一道防線，在控制腫瘤的起始和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著研究人員對(duì)NK細(xì)胞作用機(jī)制了解的不斷深入，基于NK細(xì)胞的免疫療法已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療腫瘤，并在腫瘤治療領(lǐng)域中顯示出強(qiáng)大的治療潛力。

嵌合抗原受體技術(shù)是基因工程與免疫療法的完美融合，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向之一。在過(guò)去十年中，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）徹底改變了血液瘤的治療，鑒于CAR-T細(xì)胞療法取得的成功，將CAR工程技術(shù)用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造同樣引起了研究者的興趣，或?qū)㈤_(kāi)啟萬(wàn)物皆可CAR的時(shí)代。2020年，新型CAR細(xì)胞更是被權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》 納入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域十大令人矚目的進(jìn)步，意味著“癌癥治療迎來(lái)了各種CAR細(xì)胞的新時(shí)代”。在這其中，由于獨(dú)特的生物學(xué)特性和多種作用機(jī)制，CAR-NK細(xì)胞成為強(qiáng)有力的候選者。

2005年，Imai等人利用基因修飾技術(shù)，使CAR-NK細(xì)胞表面克服了自身的抑制受體，開(kāi)啟了NK細(xì)胞基因修飾的先河。CAR-NK細(xì)胞不僅能通過(guò)CAR特異性識(shí)別腫瘤表達(dá)的抗原，也可以借助于NK細(xì)胞自身受體清除腫瘤細(xì)胞。除了通過(guò)靶向腫瘤抗原指導(dǎo)CAR-NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞之外，有研究者提出CAR-NK細(xì)胞可清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，包括骨髓源性抑制細(xì)胞和M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。

近年來(lái)，經(jīng)過(guò)不斷探索研究，CAR-NK細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域已初露鋒芒。2021年11月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審批通過(guò)了由國(guó)健呈諾生物科技有限公司研發(fā)的針對(duì)晚期上皮性卵巢癌治療的“靶向間皮素嵌合抗原受體細(xì)胞注射液”（CAR-NK注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這款產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首例“即用型”異體來(lái)源的CAR-NK產(chǎn)品，標(biāo)志著我國(guó)免疫細(xì)胞藥物治療實(shí)體瘤研究邁入新的里程碑！

圖2 結(jié)果公示（圖源：藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)）

與CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-NK細(xì)胞療法在安全性、腫瘤殺傷機(jī)制等方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)，更重要的是，CAR-NK細(xì)胞的產(chǎn)生來(lái)源多樣，有望解決CAR-T細(xì)胞的諸多難題。

此次，賽諾菲與Scribe達(dá)成戰(zhàn)略合作，就是想要借助Scribe特有的基因編輯技術(shù)擴(kuò)展其NK細(xì)胞療法在腫瘤治療方面的運(yùn)用。有理由相信隨著技術(shù)的不斷精進(jìn)，以及研發(fā)人員對(duì)NK細(xì)胞研發(fā)程度的深入，未來(lái)基于NK細(xì)胞的免疫療法將發(fā)揮更大的治療潛力。