研究背景：2021年發(fā)表于《Lancet Oncology》的PHERGain試驗(yàn)，研究了通過(guò)1?F-fluorodeoxyglucose（1?F-FDG）-PET（1?F-FDG-PET）代謝成像篩選可降級(jí)化療乳腺癌患者的潛在可能性。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非盲法、非比較的II期臨床試驗(yàn)。該研究入組了HER2陽(yáng)性，I-IIIA期，浸潤(rùn)性，可手術(shù)（腫瘤大小≥1.5cm）的乳腺癌患者，至少有一個(gè)乳腺病灶可通過(guò)1?F-FDG-PET評(píng)估。

入組患者給予曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶新輔助治療或者新輔助靶向治療聯(lián)合化療。在新輔助治療開(kāi)始前和2周期后，對(duì)所有患者靶病灶進(jìn)行1?F-FDG-PET掃描成像。將經(jīng)過(guò)2周期治療后，所有目標(biāo)病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）較基線降低至少40%的患者定義為對(duì)1?F-FDG-PET有反應(yīng)。單純給予雙靶治療的患者中對(duì)1?F-FDG-PET有反應(yīng)者繼續(xù)雙靶治療6周期，無(wú)反應(yīng)者更換為6周期新輔助化療聯(lián)合靶向治療。

最終，285例給予單純雙靶治療的患者中有227例（80%）對(duì)1?F-FDG-PET有反應(yīng)，其中86例（37.9%）術(shù)后病理結(jié)果為病理完全緩解（pathological complete response，pCR），從而免于術(shù)后輔助化療。PHERGain試驗(yàn)得出：1?F-FDG-PET可以幫助篩選出一部分接受雙靶治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，使得這部分患者免于化療。

PHERGain試驗(yàn)中定義SUVmax較基線降低至少40%為對(duì)1?F-FDG-PET有反應(yīng)。本研究在PHERGain試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，探索了用于預(yù)測(cè)pCR的SUVmax在2周期新輔助后較基線下調(diào)的最佳截?cái)嘀怠?nbsp;  

研究方法：研究者采用ROC曲線，分析了單純給予新輔助雙靶治療（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者SUVmax在新輔助治療2周期后較基線下調(diào)的最佳截?cái)嘀担⒉捎眯碌慕財(cái)嘀?，預(yù)測(cè)了新輔助治療后達(dá)到pCR的患者比例，與PHERGain試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，篩選出免于化療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。

研究結(jié)果：

（1）SUVmax下調(diào)值預(yù)測(cè)新輔助治療后pCR的ROC曲線下面積AUC為72.1%（95%CI：65.1～79.2）。

（2）SUVmax的最佳下調(diào)截?cái)嘀禐?7.0%，預(yù)測(cè)新輔助治療后pCR的敏感性為51.2%，特異性為78.7%。

（3）采用截?cái)嘀?7.0%，32.6%（74/227例）的患者將被歸為對(duì)18F-FDG-PET有反應(yīng)，pCR率從37.9%（截?cái)嘀怠?0%）提高到了59.5%（44/74例）（p<0.01），將有19.4%（44/227例）的患者可以達(dá)到pCR從而避免化療。

研究結(jié)論：

（1）將預(yù)測(cè)pCR的SUVmax下調(diào)最佳截?cái)嘀祻?0%增加到77%之后，單純給予HER2陽(yáng)性患者雙靶新輔助治療，pCR率可達(dá)到59.5%，幫助更好地篩選出了避免化療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。

（2）PHERGain試驗(yàn)中的SUVmax下調(diào)截?cái)嘀担ā?0%）最大限度地增加了避免化療的患者數(shù)量。

（3）篩選出達(dá)到pCR并免于化療患者的潛在意義應(yīng)該由PHERGain試驗(yàn)最終得出的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）來(lái)判定。

近年來(lái)通過(guò)避免過(guò)度治療來(lái)改善乳腺癌患者生活質(zhì)量的化療降級(jí)試驗(yàn)逐步增多。對(duì)于HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，在化療中加入曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的活性和無(wú)病生存結(jié)果引發(fā)了關(guān)于新輔助或輔助化療的必要性、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的辯論。pCR作為HER2陽(yáng)性、早期乳腺癌患者無(wú)病生存和總生存的強(qiáng)有力替代終點(diǎn)的驗(yàn)證，導(dǎo)致了對(duì)新輔助治療環(huán)境中降級(jí)策略的探索和驗(yàn)證。

有幾項(xiàng)研究評(píng)估了不使用化療的雙HER2阻斷在新輔助治療中的作用。在NeoSphere試驗(yàn)中，給予患者4周期曲妥珠單抗和帕妥珠單抗新輔助治療，可以達(dá)到16.8%的pCR率^[1]。PAMELA研究顯示，無(wú)論是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療，使用曲妥珠單抗和拉帕替尼進(jìn)行新輔助治療可以達(dá)到30.0%的pCR率，在HER2陽(yáng)性患者中可以增加到41.0%^[2]。在WSG-ADAPT試驗(yàn)中，HER2陽(yáng)性、激素受體陰性的早期乳腺癌患者接受5～12周曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療的總pCR率為34.4%^[3]。

PHERGain試驗(yàn)是第一個(gè)在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中使用基于18F-FDG-PET的病理反應(yīng)設(shè)計(jì)的新輔助化療降級(jí)研究。PHERGain試驗(yàn)通過(guò)18F-FDG-PET成像進(jìn)行篩選，可有37.9%的接受單純雙靶治療的乳腺癌患者達(dá)到pCR，進(jìn)而避免化療。PHERGain是一個(gè)基于策略的研究，具有獨(dú)特的設(shè)計(jì)。

本次ESMO BC大會(huì)中，Géraldine Gebhart基于PHERGain試驗(yàn)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)ROC曲線分析，尋找出新輔助治療2周期后SUVmax較基線下調(diào)的最佳截?cái)嘀?，從初始?0%提高到77%，使得更多的患者獲得pCR，從而避免化療，提高了生活質(zhì)量，這是一次對(duì)新輔助化療降級(jí)治療的成功探索。這種避免化療的降級(jí)治療方法減少了更多藥物治療所致的毒性反應(yīng)。該研究為篩選免于化療的乳腺癌患者提供了一種切實(shí)可行的辦法。未來(lái)需要根據(jù)PHERGain試驗(yàn)的最終無(wú)病生存結(jié)果和其他長(zhǎng)期結(jié)果，判定根據(jù)1?F-FDG-PET代謝成像篩選免于化療患者的潛在意義。另外，此類(lèi)研究提示我們，應(yīng)該進(jìn)行靈活和有效的臨床試驗(yàn)，以在最短的時(shí)間內(nèi)為患者帶來(lái)有效的治療，并確保時(shí)間和資源被用于解決最相關(guān)和最有意義的問(wèn)題，以改善腫瘤患者的預(yù)后。

▌參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)查看更多）