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這是一種至今無解的疾病——不僅無法治愈，甚至連病因和發(fā)病機制都不明確。對于全球近300萬患者，看不見逆轉病情希望的他們只能任由癥狀一次次來襲、不斷加重，導致殘疾甚至是死亡。這就是多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，簡稱MS），一種伴隨終生的神經退行性疾病，也是導致青壯年殘疾的最重要病因。對于MS患者，T細胞主導的自身免疫反應攻擊神經元軸突外層的髓鞘、造成脫髓鞘損傷，隨后波及視神經、脊髓、腦干、腦室周圍白質等部位，最終導致視力異常、肢體運動障礙和共濟失調等臨床癥狀。由此可見，T細胞失去自身免疫耐受是MS癥狀的核心機制。但究竟是什么因素觸發(fā)了T細胞的自身免疫反應？驅動疾病進展的機制是什么？對于這些問題，科學界至今沒有答案。無法從根源上理解MS的發(fā)病機制，也就難以指明治療該疾病的方向。本周，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經內科劉強教授課題組在一篇發(fā)表于《細胞》的論文中，揭開了MS進展的驅動因素。這個全新的機制，有望為MS和更多自身免疫病的治療提供指導方向。 
目前，對于MS發(fā)病機制的研究局限于來自外周血和腦脊液的自身反應性T細胞。但是，骨髓在其中的作用卻無人知曉。作為成人主要的造血器官以及成人T細胞發(fā)育的中樞免疫器官，骨髓對啟動和維持機體免疫應答起到了核心作用。在最新研究中，劉強教授課題組聚焦于骨髓對MS疾病進展的影響。綜合多種研究手段，課題組指出，骨髓中異常的髓系增生驅動了多發(fā)性硬化的進展。
▲《細胞》封面候選：多發(fā)性硬化患者骨髓造血發(fā)生髓系增生，驅動T細胞自身免疫應答，并向腦內遷移。（圖片來源：研究作者供圖） 在骨髓造血系統(tǒng)中，造血干細胞可以增殖、分化為不同種類血細胞的祖細胞，后者再各自分化形成相應的血細胞。因此，這個骨髓增生過程的正常與平衡，對于維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)十分重要。借助單細胞測序、譜系分析和流式細胞術等手段，課題組觀察到，MS小鼠模型的骨髓增生卻偏離了平衡狀態(tài)：造血干細胞發(fā)生活化，向髓系偏倚，最終分化形成的單核細胞和中性粒細胞明顯增多。這些具有免疫功能的細胞的異常增多，成為解釋MS患者神經系統(tǒng)損傷的線索。利用譜系示蹤技術，課題組追蹤到MS小鼠模型骨髓新生細胞的去向。他們發(fā)現(xiàn)，骨髓新生的單核細胞和中性粒細胞從骨髓轉移至中樞神經系統(tǒng)，驅動T細胞自身免疫反應以及神經系統(tǒng)炎性損傷。
▲骨髓造血驅動多發(fā)性硬化癥進展的模式圖（圖片來源：研究作者供圖）那么，MS小鼠模型為什么會出現(xiàn)異常髓系增生？為了探討這一問題，課題組開展了蛋白質組學研究。他們發(fā)現(xiàn)在趨化因子CXCL12的引導下，自身反應性T細胞大量進入骨髓。這些特異性的T細胞在到達骨髓后高度表達趨化因子CCL5，從而引起髓系增生。而在抑制了CCL5與其受體CCR5形成的生物軸之后，小鼠的髓系增生以及神經炎癥都明顯減少。綜合這些發(fā)現(xiàn)，劉強教授課題組提出了治療MS的新思路：通過再平衡骨髓造血系統(tǒng)，回歸免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，從而減輕神經系統(tǒng)炎癥損傷。基于這一策略，課題組主持開展了基于“骨髓免疫調節(jié)”理論的多中心臨床研究。劉強教授表示，這一突破有可能開辟治療MS和相關神經免疫疾?。ㄈ缫暽窠浖顾柩祝┑男峦緩?。劉強課題組基于神經炎癥是多種重大腦疾病的共性機制，從基礎到臨床系統(tǒng)研究了免疫系統(tǒng)在腦卒中、多發(fā)性硬化和腦衰老等不同類型腦疾病中的病理作用，及其臨床免疫干預手段。這些系列研究成果在腦疾病診斷治療中，具有廣闊的應用前景。 參考資料： [1] Shi K, Li H, Chang T, He W, Kong W, Qi C, Li R, Huang H, Zhu Z, Zheng P, Ruan Z, Zhou J, Shi FD, Liu Q. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell 2022;185(13):1-14. https:///10.1016/j.cell.2022.05.020
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