心內(nèi)科大查房，患者女，72歲，BMI為21.6kg/m²，患有多種慢性病，包括穩(wěn)定性冠心病、房顫、高血壓、糖尿病。該患者采用利伐沙班單藥抗栓治療，查看她的用藥醫(yī)囑時(shí)，發(fā)現(xiàn)利伐沙班給藥劑量為10mg qd，而說明書中^[1]利伐沙班用于非瓣膜性房顫并沒有10mg qd的給藥方案。那么，低劑量10mg qd的利伐沙班適合房顫患者嗎？能獲益嗎？和大家一起學(xué)習(xí)一下。

非瓣膜性房顫患者，根據(jù)CHA?DS?-VASc評(píng)分（表1）決定是否用藥。CHA?DS?-VASc評(píng)分≥2分的男性患者和≥3分的女性患者，如無禁忌，推薦抗凝治療；評(píng)分為1分的男性和2分的女性，根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)衡量，可考慮口服抗凝藥；評(píng)分為0分的男性和1分的女性，無需接受抗凝治療。

根據(jù)HAS-BLED評(píng)分（表2）進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，0-2分屬于低風(fēng)險(xiǎn)，≥3分提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)加強(qiáng)臨床檢測與隨訪。不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療的禁忌證，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)并制定適應(yīng)的抗凝措施。

該房顫患者CHA?DS?-VASc評(píng)分為4分，HAS-BLED評(píng)分為1分，應(yīng)該給予抗凝治療。那么利伐沙班10mg qd的劑量是否適宜呢？

用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)

推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（＞75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg 每日一次。

顯然，利伐沙班說明書^[1]并未提及非瓣膜性房顫患者10mg qd的用法。10mg qd適用于預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成，以及完成至少6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療后持續(xù)存在深靜脈血栓和/或肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者。

《心房顫動(dòng):目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》^[2]：

利伐沙班標(biāo)準(zhǔn)劑量20mg qd；低劑量15mg qd（減量標(biāo)準(zhǔn)：CrCl 15-49mL/min）。

《非瓣膜病心房顫動(dòng)患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國專家共識(shí)》^[3]:

建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg qd。

下列患者可選擇利伐沙班15mg qd：高齡、HAS-BLED評(píng)分≥3分、CrCl 30-49mL/min的患者；對(duì)CrCl 5-29mL/min患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予15mg qd。

《冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國專家共識(shí)》^[4]：

對(duì)于穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者，推薦應(yīng)用口服抗凝藥單藥治療。當(dāng)患者CrCl≥50mL/min時(shí)，利伐沙班20mg qd；CrCl 30-49mL/min時(shí)15mg qd；CrCl 15-29mL/min時(shí)可慎用15mg qd。對(duì)于具有高缺血風(fēng)險(xiǎn)、無高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮在長期抗凝藥（如利伐沙班）基礎(chǔ)上加用阿司匹林75-100mg/d（或氯吡格雷75mg/d）。

急性冠脈綜合征（ACS）和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）合并心房顫動(dòng)患者推薦采用利伐沙班15mg qd聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預(yù)防卒中；若患者CrCl 30-50mL/min，則利伐沙班10mg qd。

《2021歐洲心律學(xué)會(huì)實(shí)踐指南：非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用》^[5]：

房顫卒中預(yù)防，建議利伐沙班20mg qd或15mg qd（CrCl≤15-49mL/min）。

針對(duì)ACS/PCI后的房顫患者，推薦利伐沙班15mg qd，若CrCl 30-49mL/min，劑量減為10mg qd。

基于以上的指南、共識(shí)，對(duì)于非瓣膜性房顫患者，利伐沙班的劑量通常為20mg qd，特殊情況下15mg qd；當(dāng)患者房顫合并ACS/PCI且CrCl 30-49mL/min時(shí)，推薦利伐沙班10mg qd聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預(yù)防卒中。

本例患者房顫合并穩(wěn)定性冠心病，利伐沙班單藥治療，正常體重，根據(jù)當(dāng)日測得的肌酐值得出Crcl為58.24mL/min。因此，該患者利伐沙班的推薦劑量為20mg qd，目前使用10mg qd抗凝劑量偏低。

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOACs）的標(biāo)準(zhǔn)劑量已經(jīng)在與華法林對(duì)比的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中被驗(yàn)證（表3），多項(xiàng)國內(nèi)及國際指南均推薦。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可能因?yàn)檫^度擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)而減少劑量，那么，降低劑量使用NOACs能獲益嗎？藥師查閱了相關(guān)文獻(xiàn)：

①一篇發(fā)表在JACC上的文章^[6]比較了低劑量利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班在亞洲房顫人群中的有效性和安全性，研究結(jié)果顯示，在亞洲房顫患者人群中，與標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班相比，低劑量利伐沙班發(fā)生心梗風(fēng)險(xiǎn)更高，而栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)相似。

②在ORBIT-AF Ⅱ注冊(cè)研究^[7]中，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，使用低劑量的NOACs患者心血管再住院率增加，出血風(fēng)險(xiǎn)相似。

③一項(xiàng)發(fā)表于Heart Rhythm^[8]的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOACs相比，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。安全性方面，兩組之間的大出血沒有顯著差異。

④一項(xiàng)回顧性圖表審查研究^[9]共納入8125例18歲以上診斷為房顫或房撲且接受NOACs治療的患者，1724例（21.2%）患者被處方了不合理的劑量，其中97.9%為低劑量。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組的5年死亡率為13.0%，而不合理劑量組為18.7%。

可見，超說明書低劑量使用NOACs缺乏較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，降低劑量給藥可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無安全性獲益，不推薦常規(guī)使用。

房顫患者在臨床中使用抗凝藥物時(shí)，所有藥物的最佳劑量都基于獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，建議嚴(yán)格按照說明書和指南的推薦劑量給藥，盲目降低劑量給藥，可能導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無安全性獲益。

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