免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療的焦點，越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。例如，免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）、癌癥疫苗和CAR-T細胞等治療方式已經(jīng)取得了前所未有的成功，并延長了患者的生命。

然而，免疫療法只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應。隨著研究的不斷深入，免疫治療機制的神秘面紗被逐漸揭開。

所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。如果癌細胞周圍識別癌細胞的免疫細胞比較多，那這個腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。

我們之所以關心腫瘤細胞的“冷熱”，是因為這關系到患者使用免疫檢查點抑制劑后的療效。

對“熱腫瘤”患者使用免疫檢查點抑制劑療法，就會幫助已有的腫瘤特異性免疫細胞啟動，起到殺傷并清除癌細胞的效果。而對于“冷腫瘤”，由于免疫細胞幾乎不能識別腫瘤細胞，簡單靠免疫檢查點抑制劑啟動免疫系統(tǒng)幾乎無效，因此免疫療法效果很差。

腫瘤因突變而生，突變的多寡就決定了腫瘤細胞表面新抗原的多少。對免疫檢查點抑制劑無動于衷的腫瘤本身突變較少，本就難以吸引足夠的免疫細胞浸潤。

免疫檢查點抑制劑是通過解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的“蒙蔽”，讓免疫系統(tǒng)恢復對腫瘤的識別和殺傷能力，“解放”后的免疫細胞對這些表面抗原不足的腫瘤細胞根本無法有效識別，更談不上將其消滅，所以“生物導彈”便失去了用武之地。

“熱”腫瘤因為已經(jīng)包含大量的浸潤T細胞，它們是免疫檢查點抑制劑療法和組合療法嘗試的熱點。耗盡或功能失常的腫瘤浸潤淋巴細胞通常表達一系列免疫抑制受體，包括CTLA4和PD-1。

哈佛大學醫(yī)學院教學附屬丹娜法伯癌癥研究院的總裁Laurie H. Glimcher博士曾介紹：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的。即使在這些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益?！?/p>

通常認為炎性的癌癥包括膀胱癌、頭頸部腫瘤、腎癌、肝癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤。

其他腫瘤，如卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤等多數(shù)是“冷腫瘤”。其中的最“冷”的腫瘤，就是膠質(zhì)母細胞瘤。

想要“喚醒”“冷腫瘤”，最重要的事情就是讓其“變熱”，也就是讓腫瘤細胞表面有足夠的抗原，才能有效激活免疫系統(tǒng)?？茖W家們想出了很多辦法希望能將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”， 如放療、化療、靶向療法、基于DNA修復的療法、CAR-T療法、溶瘤病毒、腫瘤疫苗、T細胞免疫調(diào)節(jié)因子等。

其中，放化療與癌癥疫苗是比較有希望能夠?qū)ⅰ袄淠[瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”的治療方式。

多個研究表明放化療后，腫瘤會產(chǎn)生更多的突變以及腫瘤新抗原，該發(fā)現(xiàn)可以解釋此前免疫治療在多種實體瘤中的二線/三線治療中的效果較好，即多線治療后，可能會有部分“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為了“熱”腫瘤。

但更重要的是提升免疫細胞對腫瘤抗原的識別能力，而癌癥疫苗就是實現(xiàn)目標的最佳途徑。

德國海德堡大學附屬醫(yī)院的研究人員用從預制抗原文庫中提取的癌癥疫苗和根據(jù)患者癌癥相關突變定制的個性化疫苗對新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者進行了治療，結(jié)果顯示15名患者的無進展生存期（PFS）達到了14.2個月！患者最長生存期甚至超過了38.9個月！

研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥疫苗可激活循環(huán)中的T細胞，讓其進入大腦，實現(xiàn)最大程度地殺滅膠質(zhì)母細胞瘤。

同時，美國波士頓達納-法伯癌癥研究所的研究人員用個性化的新抗原靶向疫苗治療III到V級的膠質(zhì)母細胞瘤患者，沒使用過地塞米松的患者PFS也達到了16.8個月！這就意味著癌癥疫苗在“冷腫瘤”的治療中取得了重要成就。

癌癥疫苗誘導循環(huán)中的新抗原特異性T細胞應答

雖然兩項研究成果令人振奮，但最終大多數(shù)參與治療的患者皆死于癌癥。究其緣由或是因為體內(nèi)被喚醒的免疫細胞已被耗盡，才會導致癌癥再次復發(fā)。

因此，聯(lián)合療法將是未來癌癥療法的關鍵，腫瘤越“冷”，越需要結(jié)合多種療法才能取得顯著療效。不管使用哪種免疫治療策略，最終，將療效最大化都需要將不同免疫療法進行組合。

萬事開頭難，既然已有方向，相信未來之途會逐漸順遂，會有更多好消息等著我們。