盡管接近65%的EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌患者能夠受益于EGFR抑制劑的治療，但緩解的程度，以及持續(xù)的時(shí)間仍然存在一定的差異。

有些患者療效良好而持久，能夠獲得5年甚至更長(zhǎng)的穩(wěn)定生存期；有些患者對(duì)藥物治療從開(kāi)始就毫無(wú)響應(yīng)、原發(fā)耐藥；也有些患者原本療效很好，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后就不再響應(yīng)，出現(xiàn)了獲得性耐藥。

我們一起來(lái)看一位73歲的肺腺癌患者的病例。

患者為女性，73歲，無(wú)吸煙史，通過(guò)支氣管鏡檢查確診，接受了肺左上葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)活檢確認(rèn)為Ⅱb期低分化型腺癌。

經(jīng)檢測(cè)，患者存在EGFR L858R突變，因此在術(shù)后接受了厄洛替尼輔助治療（100 mg/d）。在24.7個(gè)月的厄洛替尼輔助治療后患者仍未復(fù)發(fā)，因此停藥進(jìn)行觀察。

在20.5個(gè)月后的一次復(fù)查中，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示患者雙肺出現(xiàn)了新的結(jié)節(jié)，右側(cè)氣管旁淋巴結(jié)腫大、硬化，經(jīng)右上葉活檢確認(rèn)，病灶為原肺腺癌復(fù)發(fā)病灶。

隨后患者完善了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)仍然為EGFR L858R突變，且不存在T790M耐藥突變，因此繼續(xù)使用厄洛替尼治療（100 mg/d）。這一次臨床緩解持續(xù)了12.5個(gè)月，復(fù)查CT顯示主要病灶右上葉腫塊體積增大，疾病復(fù)發(fā)。

綜合活檢的結(jié)果以及基因檢測(cè)的結(jié)果確認(rèn)，患者存在MET擴(kuò)增與MET 14外顯子跳躍突變，仍然不存在EGFR T790M耐藥突變、且L858R突變?nèi)詾殛?yáng)性。也就是說(shuō)，這一次導(dǎo)致了患者耐藥且疾病進(jìn)展的“元兇”，是MET的異常。

對(duì)于這種獲得性耐藥的情況，醫(yī)生為這位患者選擇了奧希替尼聯(lián)合沃利替尼（Savolitinib）的臨床試驗(yàn)（NCT02143466）。用藥1.4個(gè)月后，患者因無(wú)法耐受副作用而停用沃利替尼，繼續(xù)使用奧希替尼單藥進(jìn)行治療（80 mg，qd）。

奧希替尼治療2.4個(gè)月后，患者病情進(jìn)展，改為克唑替尼方案（250 mg，bid），用藥僅持續(xù)了1.9個(gè)月，疾病再次進(jìn)展。

這一次，醫(yī)生將方案更改為奧希替尼（80 mg，qd）與克唑替尼（250 mg，bid）的組合方案。患者耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，隨訪2.3個(gè)月、4.6個(gè)月及7.7個(gè)月的影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，患者的疾病控制比較穩(wěn)定。

圖示A為患者主要疾病進(jìn)展時(shí)間線，圖示B為患者歷次檢測(cè)結(jié)果，圖示C為患者使用奧希替尼+克唑替尼方案后隨訪2.3個(gè)月、4.6個(gè)月及7.7個(gè)月影像學(xué)檢查圖像，疾病控制效果較好。圖片來(lái)源參考文獻(xiàn)[1]。

我們都知道克唑替尼是一款非常經(jīng)典的ROS1/ALK抑制劑，在ROS1或ALK陽(yáng)性患者的治療中，有著“摧枯拉朽”般的出色療效，緩解率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。但事實(shí)上，克唑替尼是一款多靶點(diǎn)抑制劑，其作用效果覆蓋了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多個(gè)靶標(biāo)，在MET異常的患者的治療、尤其是與奧希替尼的聯(lián)合用藥治療中，仍具有一定的潛力。

這個(gè)發(fā)生了異常，讓患者對(duì)原本療效非常好、先后獲益超過(guò)57個(gè)月（24.7個(gè)月+20.5個(gè)月+12.5個(gè)月）的厄洛替尼方案發(fā)生了耐藥，最終不得不連續(xù)更換方案且反復(fù)進(jìn)展的基因，就是EGFR抑制劑重要的耐藥基因、以及非小細(xì)胞肺癌重要的原發(fā)致病基因之一，也是我們本篇文章中主要探討的基因，MET。

在第二個(gè)案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在對(duì)奧希替尼耐藥之后，同樣通過(guò)聯(lián)合方案的治療，獲得了非常理想的療效。

患者為男性，51歲，確診為Ⅳ期肺腺癌。在接受奧希替尼治療耐藥后，基因檢測(cè)結(jié)果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變，伴隨MET擴(kuò)增。

由于患者T790M突變和MET擴(kuò)增共存，因此醫(yī)生考慮為患者選擇聯(lián)合用藥的方案，參與到了臨床試驗(yàn)當(dāng)中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奧希替尼（80 mg，qd）的方案治療，患者在42天復(fù)查時(shí)實(shí)現(xiàn)了部分緩解，肺部病灶縮小了46.5%，咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。

圖左為治療前圖像，圖右為治療42天復(fù)查圖像。圖片來(lái)源參考文獻(xiàn)[2]。

在這位Ⅳ期肺腺癌患者的治療中，克唑替尼與奧希替尼聯(lián)手，取得了非常出色的療效。截至研究報(bào)告發(fā)布時(shí)，患者仍在接受治療。

本病例中的患者對(duì)于針對(duì)MET異常的治療耐受性非常好，完成了充分的治療，最終也取得了比較理想的效果。顯然，針對(duì)性的治療，對(duì)于發(fā)生了MET異常的EGFR抑制劑耐藥患者，意義非凡。

說(shuō)了這么多，相信肺癌的患者們，尤其是已經(jīng)對(duì)EGFR抑制劑耐藥了的患者，對(duì)于MET異常都充滿了好奇。那么，接下來(lái)小匯就為大家簡(jiǎn)單講一講，什么是MET？MET異常都有哪些常見(jiàn)的類型？發(fā)生MET異常之后應(yīng)該如何治療？以及最重要的一點(diǎn)——現(xiàn)在有哪些可以申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目？

MET是一種基因的縮寫(xiě)，中文名稱為酪氨酸激酶受體，由這種基因控制合成的蛋白質(zhì)名稱為c-MET。常見(jiàn)的MET異常類型包括MET過(guò)表達(dá)、MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變三類。

在非小細(xì)胞肺癌患者中，MET作為原發(fā)致癌突變時(shí)的占比并不高，大約在2%~4%；但超過(guò)20%的EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者因繼發(fā)的MET異常而產(chǎn)生了耐藥，兩者綜合起來(lái)，MET異常的非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)量非常龐大。

整體來(lái)說(shuō)，這類患者對(duì)于各種治療方案的敏感性并不高。根據(jù)一項(xiàng)在WCLC上公開(kāi)的報(bào)告，接受克唑替尼治療的MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變患者整體緩解率21%，其中半數(shù)的患者僅僅持續(xù)了2.2個(gè)月的治療，真正能夠有效獲益的數(shù)少數(shù)；接受鉑類化療和免疫治療的患者緩解率更低，分別僅有9%和7%，其中半數(shù)的患者持續(xù)治療的時(shí)間僅為2.8個(gè)月和2.4個(gè)月。

而MET抑制劑的問(wèn)世，有力地扭轉(zhuǎn)了這種治療困境。

2020年至2021年初，特普替尼和卡馬替尼兩款MET抑制劑先后獲批上市。這兩款藥物的響應(yīng)率遠(yuǎn)超現(xiàn)有的其它藥物，其中特普替尼治療的整體緩解率達(dá)到42.4%，卡馬替尼治療的整體緩解率達(dá)到了67.9%，兩款藥物的疾病控制率均超過(guò)了90%，且緩解持續(xù)時(shí)間分別達(dá)到了12.39個(gè)月和9.72~11.14個(gè)月。

今年6月獲批的我國(guó)首款MET抑制劑沃利替尼，治療MET外顯子14跳躍突變患者，整體緩解率為49.2%，疾病控制率達(dá)到了93.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間9.6個(gè)月。

同樣由我國(guó)自主研發(fā)的伯瑞替尼，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的整體緩解率也達(dá)到了30.5%。這款藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募患者，有需求的患者可以將聯(lián)系方式及病歷資料發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com），我們會(huì)安排專業(yè)的醫(yī)學(xué)顧問(wèn)為您審核。

就目前公開(kāi)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的這4款MET抑制劑來(lái)分析，它們有一個(gè)非常亮眼的特點(diǎn)——疾病控制率都接近90%或更高。很顯然，能夠得到一種更匹配的藥物的治療，對(duì)于癌癥患者的治療結(jié)局來(lái)說(shuō)意義重大。

圖中數(shù)據(jù)截至2019年，僅供參考。

即使是使用MET抑制劑，也并非所有MET異常的患者都能取得最理想的療效。根據(jù)目前已有的藥物臨床試驗(yàn)及研究結(jié)果，MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變兩類異常的患者，使用現(xiàn)有藥物的治療效果相對(duì)較好。

在MET過(guò)表達(dá)、MET擴(kuò)增和MET 14外顯子跳躍突變的三類患者中，伯瑞替尼治療的整體緩解率分別為30.6%、41.2%和66.7%；

克唑替尼治療MET擴(kuò)增患者整體緩解率16%，治療MET 14外顯子跳躍突變的患者整體緩解率32%；

卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者整體緩解率可以達(dá)到67.9%；

一項(xiàng)使用奧希替尼+沃利替尼治療第一、二代EGFR耐藥后發(fā)生MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥方案治療的整體緩解率為52%；

在前期研究中，沃利替尼治療不同類型的MET異常患者，療效也存在一些差異。

這樣的差異，凸顯了個(gè)性化治療對(duì)于MET異常患者的重要性。