心力衰竭是多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，使心室收縮或舒張功能受損，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，同時也是多種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和晚期階段。心力衰竭是一種復(fù)雜的病理生理變化過程，在心肌受損初期由于心臟器官水平代償不能滿足機體需要，導(dǎo)致體神經(jīng)內(nèi)分泌等機體整體水平的代償機制激活，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)等，引發(fā)一系列病理性的改變導(dǎo)致心衰的進一步進展。現(xiàn)有的藥物治療對心衰患者有一定的延緩生存期改善預(yù)后的作用，但總體而言死亡率依然居高不下。

而利鈉肽系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著一條新的拮抗RSSA作用的途徑出現(xiàn)，利鈉肽是心房和心室肌對增加心房或心室肌舒張期伸展的一種反應(yīng)，主要作用包括利尿、舒張血管、抗增殖、抑制SNS和RSSA活性。在心衰期間，利鈉肽處于過度激活狀態(tài)，但是與體內(nèi)過度激活的神經(jīng)激素相比，其分泌量表現(xiàn)為絕對或相對不足。同時，機體存在的腦啡肽酶(NEP)又能降解包括利鈉肽、緩激肽在內(nèi)的多種內(nèi)源肽，嚴(yán)重限制利鈉肽系統(tǒng)所能發(fā)揮的作用。然而，由于NEP潛在的水解內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的作用，其抑制藥單獨應(yīng)用會促進 AngⅡ水平增加，所以ARB和腦啡肽酶抑制藥(NEPI)聯(lián)合應(yīng)用成為心衰藥物開發(fā)的重要方向，其中代表性藥物就是 2015年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的Entresto(沙庫巴曲/纈沙坦，LCZ696)。

1. 藥理作用機制

沙庫巴曲/纈沙坦是全球首個上市的能同時抑制RAAS系統(tǒng)和腦啡肽酶(NEP)的藥物，由 NEPI 沙庫巴曲和ARB纈沙坦按摩爾比 1∶ 1 組成。其中，纈沙坦能夠選擇性作用于AT1受體，抑制 AngⅡ和醛固酮的釋放;而沙庫巴曲本身無活性,但經(jīng)機體代謝后可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì) LBQ-657，該物質(zhì)能夠抑制 NEP 活性，提高利鈉肽等內(nèi)源肽水平(圖 1)。因此，本品能同時調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在抑制血管緊張素的同時能夠加強利鈉肽水平升高帶來的保護作用，其效果較任何單一成分治療效果增加。

2. 藥物動力學(xué)

吸收：口服吸收后被分解為纈沙坦和(AHU377)兩種成分，口服沙庫巴曲和纈沙坦的絕對生物利用度分別約為≥60% 和 23%。

分布：沙庫巴曲、纈沙坦 與血漿蛋白結(jié)合率高(94%～97%)，纈沙坦和沙庫必曲的平均表觀分布容積分別是75 L和 103 L。

代謝：沙庫巴曲主要在肝臟內(nèi)由乙基酯的酶切反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì) LBQ657，LBQ657 則不會進一步代謝。相對而言，纈沙坦代謝程度則很低，其代謝產(chǎn)物僅占給藥劑量的 20%。并且，由于 CYP450 酶極少介導(dǎo)沙庫巴曲和纈沙坦的代謝，

預(yù)期在與影響 CYP450 酶的藥物合用時不會對其藥動學(xué)產(chǎn)生影響。

排泄：口服給藥后，沙庫巴曲(主要以LBQ657的形式)主要隨尿液排泄，纈沙坦及其代謝產(chǎn)物主要隨糞便排泄。

3. 臨床應(yīng)用

(1) 用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者（LVEF≤40%）

(2) 高血壓

(3) 其他心血管疾?。簻p輕CKD相關(guān)的心血管異常，包括心肌肥大、纖維化、氧化應(yīng)激反應(yīng)

4. 不良反應(yīng)

常見的腎功能損害、高鉀血癥、低血壓、頭暈、咳嗽以及血管性水腫的可能

5. 小結(jié)

沙庫巴曲/纈沙坦作為第一種作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不同靶點的雙重作用機制抑制藥，在心血管疾病臨床研究中效果顯著，許多研究均顯示其安全性和耐受性良好，為治療心力衰竭開啟了新篇章。

參考文獻：

1. 周健華.沙庫巴曲/纈沙坦的研究進展[J].中國藥師,2019,22(10):1902-1905.

2.用藥助手藥品說明書數(shù)據(jù)庫

作者：姚惠 皖北煤電集團總醫(yī)院 藥學(xué)部 主管藥師