美東時(shí)間 8 月 5 日，“下一代” 寡核苷酸療法公司 PepGen 宣布完成 1.125 億美元交叉輪融資，老股東 RA Capital Management、Oxford Sciences Innovation、CureDuchenne Ventures 再次注資，新增投資方包括 Viking Global Investors、Deerfield Management Company 等。
此次融資資金將主要用于公司進(jìn)展較快項(xiàng)目的推進(jìn)，包括計(jì)劃在 2022 年 Q1 啟動(dòng)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD) 候選藥物 EDO51 的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)、2022 年 Q4 開(kāi)始強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良 1 型（DM1）候選藥物 EDODM1 的臨床試驗(yàn)，以及寡核苷酸候選藥物管線、公司團(tuán)隊(duì)規(guī)模的擴(kuò)充。外媒報(bào)道顯示，PepGen 聲稱，其基于肽的遞送技術(shù)可以比 Sarepta 的技術(shù)更高效地向肌肉細(xì)胞遞送藥物。Sarepta 的一款藥物 Exondys 51 為 FDA 批準(zhǔn)上市的第一款 DMD 新藥。彼時(shí)，由于 Sarepta 提交 Exondys 51 的上市申請(qǐng)時(shí)只提交了對(duì) 12 名患者的研究結(jié)果，且患者病癥未得到明顯改善，還引起了較大的爭(zhēng)議。對(duì)此，有聲音認(rèn)為，Exondys 51 的獲批充滿爭(zhēng)議，或許在某種程度上也增強(qiáng)了同類藥物開(kāi)發(fā)公司的信心。PepGen 首席執(zhí)行官 James McArthur 也欣然表示，確實(shí)推動(dòng)了 PepGen 的融資。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD) 是一種 X 染色體隱性遺傳病，以神經(jīng)肌肉退行性病變?yōu)樘卣鳎虬l(fā)病率約為 1/3500-1/5000，較為罕見(jiàn)，多見(jiàn)于兒童。資料顯示，DMD 通常由 DMD 基因突變引起，DMD 為編碼抗肌萎縮蛋白 dystrophin 的基因，dystrophin 則是保護(hù)細(xì)胞膜在肌肉收縮過(guò)程中不被損傷的蛋白。DMD 基因的突變將造成 dystrophin 功能缺失，致使肌肉在收縮時(shí)遭到破壞不斷萎縮，進(jìn)而影響肌肉的正常活動(dòng)。根據(jù)突變位點(diǎn)不同，DMD 基因的突變將導(dǎo)致多種肌肉疾病，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥就是其中一種。DMD 患者初期會(huì)出現(xiàn)站立困難、易跌倒等癥狀，由于肌肉呈進(jìn)行性破壞趨勢(shì)發(fā)展，如未得到有效治療，患者后期將需要依賴輪椅活動(dòng)，最終或?qū)⒁蚝粑ソ叨劳觥?/span>目前，DMD 的治療方案大致包括外顯子跳躍（exon skipping）、基因遞送（gene addition）、基因編輯（genome editing）、終止密碼子通讀 （stop codon readthrough）、干細(xì)胞療法（stem cell therapy）等幾種類型。EDO51 以及 PepGen 提到的 Exondys 51 均為 51 號(hào)外顯子跳躍療法，目前在研的 DMD外顯子跳躍療法包括45、51、53號(hào)外顯子跳躍。外顯子跳躍的工作機(jī)制可以理解為，用反義寡核苷酸或 “分子貼片” 等 DNA 小片段，將抗肌萎縮蛋白（dystrophin）中影響蛋白質(zhì)表達(dá)的突變基因位點(diǎn)跳過(guò)，使蛋白質(zhì)完成正常的工作。但對(duì)于該療法而言，反義寡核苷酸藥物的遞送效率是一大難題。對(duì)此，PepGen 表示，其開(kāi)發(fā)的新型肽遞送平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)高效遞送，他們也正在運(yùn)用這一遞送平臺(tái)開(kāi)發(fā)一系列寡核苷酸療法，包括針對(duì) DMD、DM1 等疾病的治療方案。資料顯示，此前 Sarepta 提交的數(shù)據(jù)中，服用 Exondys 51 后的 DMD 患者，體內(nèi) dystrophin 蛋白水平幾乎沒(méi)有提高，其表達(dá)量通常不及健康人的 1%，高劑量下表達(dá)量可達(dá)到 6.5%。而 McArthur 提到，PepGen 的新技術(shù)可以使患者體內(nèi) dystrophin 蛋白表達(dá)量提高 10%。雖然相比健康人，這一比例依舊很低，但 McArthur 表示，這一數(shù)據(jù)將對(duì) DMD 患者產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，使患者癥狀明顯減輕。“當(dāng)患者 dystrophin 蛋白質(zhì)水平達(dá)到 10-12%，你會(huì)看到患者要么不再需要坐輪椅，要么只是到晚年才需要坐輪椅，”McArthur 說(shuō)，“這是我們追求的目標(biāo)?！?/span>治療神經(jīng)肌肉疾病只是小目標(biāo)2018 年，Matthew Wood 和 Mike Gait 共同創(chuàng)辦了 PepGen，在其研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)細(xì)胞穿膜肽技術(shù)，以提高藥物向肌肉遞送的效率。官網(wǎng)信息稱，他們已經(jīng)證明這一技術(shù)可高效地將多種治療藥物遞送至骨骼肌、心肌、平滑肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種類型的組織。同時(shí)，Matthew Wood 和 Mike Gait 也擔(dān)任公司的科學(xué)顧問(wèn)角色。圖 | 從左至右依次為 James McArthur、Mike Gait、Matthew Wood（來(lái)源：公司官網(wǎng)）目前，PepGen 的在研管線覆蓋了 DMD、DM1 以及 Nonsense-mediated mRNA decay、CNS Indications 4 種神經(jīng)肌肉疾病，進(jìn)展最快的為 DMD 候選藥物 Exon51，將在明年一季度啟動(dòng)臨床 Ⅰ 期試驗(yàn)。其官網(wǎng)提到，神經(jīng)肌肉類疾病只是 PepGen 最初的方向，未來(lái)會(huì)將寡核苷酸療法運(yùn)用到更多疾病的治療當(dāng)中。https://www./biotech/pepgen-raises-113m-to-challenge-sarepta-dmd-build-neuromuscular-and-neurologic-pipeline https:///oxford-spinout-raises-113m-in-bid-to-beat-sareptas-exondys-51-in-dmd-but-will-we-ever-know-if-any-of-the-drugs-work/
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