7月12日，渤健/諾誠(chéng)健華就BTK抑制劑奧布替尼達(dá)成許可及合作協(xié)議。渤健獲得奧布替尼在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利，以及除中國(guó)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利，諾誠(chéng)健華保留奧布替尼在腫瘤領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利，以及某些自身免疫性疾病在中國(guó)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）的獨(dú)家權(quán)利。諾誠(chéng)健華將獲得1.25億美元首付款，以及未來最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款。

渤健和諾誠(chéng)健華開展這項(xiàng)交易的背后邏輯是什么？我們不妨簡(jiǎn)單的分析一下。

渤?。和卣剐骂I(lǐng)域，守住基本盤

近段時(shí)間，渤健一直身處聚光燈下，阿爾茨海默?。ˋD）新藥阿杜卡尼單抗上市后的爭(zhēng)議至今仍在發(fā)酵。FDA不僅公開了審評(píng)系列文件、修改了適應(yīng)癥范圍，甚至開啟了第三方審查。對(duì)于一個(gè)歷史悠久的老牌藥企，進(jìn)軍AD新領(lǐng)域固然是其再次崛起的機(jī)會(huì)，特別是AD這一近20年尚無FDA批準(zhǔn)新藥上市的賽道，然而多發(fā)性硬化癥（MS）可以說是渤健起家和最為倚重的疾病領(lǐng)域。

渤健于1978年成立于瑞士日內(nèi)瓦。1979年，渤健科學(xué)家Charles Weissmann博士宣布成功克隆出具有生物活性的人類白細(xì)胞干擾素，并向先靈葆雅授出了干擾素alpha的全球許可，拿到商業(yè)上的“第一桶金”。此后，渤健雖然一度瀕臨破產(chǎn)，但也在此期間合成乙型肝炎病毒蛋白抗原、拿下諾貝爾獎(jiǎng)以及開設(shè)工廠。1991年，渤健在納斯達(dá)克上市。1996年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Avonex（干擾素β-1a）用于治療復(fù)發(fā)性MS。

時(shí)至今日，干擾素及其升級(jí)產(chǎn)品依舊廣泛應(yīng)用于MS的臨床治療。對(duì)于渤健，Avonex在25年之后仍是其倚重的幾個(gè)產(chǎn)品之一，MS更是其所有產(chǎn)品銷售中占比最高的領(lǐng)域，2020年的收入占比達(dá)到64.5%。

多發(fā)性硬化癥業(yè)務(wù)對(duì)于渤健至關(guān)重要。然而，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)瞬息萬變，優(yōu)勢(shì)業(yè)務(wù)能否長(zhǎng)期保持猶未可知。好的一方面，新一代產(chǎn)品Ocrevus（奧瑞珠單抗）雖然給藥略有麻煩，但其6個(gè)月的給藥周期無疑是最大優(yōu)勢(shì)，成為原發(fā)性進(jìn)展性MS的首選療法，上市第4年就達(dá)到43億瑞士法郎的規(guī)模。但是渤健也面臨比較大的市場(chǎng)份額萎縮風(fēng)險(xiǎn)，以Avonex、Betaseron為代表的干擾素類產(chǎn)品，由于其安全性、有效性和給藥方式等原因，臨床使用率正在下降。Avonex連續(xù)3年下跌，從19億美元跌至2020年14.9億美元。那他珠單抗的市場(chǎng)銷量也持續(xù)4年始終徘徊在19億美元左右。歐洲專利局本月撤銷了那他珠單抗藥物的專利，生物類似藥或?qū)⑻崆斑M(jìn)入市場(chǎng)；美國(guó)市場(chǎng)，那他珠單抗的皮下注射申請(qǐng)也被FDA拒絕。

此外，渤健在2020年遭遇仿制藥截殺。2020年2月，Tecfidera（富馬酸二甲酯）在美國(guó)市場(chǎng)失去專利保護(hù)，邁蘭的仿制藥得以順利進(jìn)入，對(duì)渤健的影響已經(jīng)在2020年財(cái)報(bào)中有所體現(xiàn)，富馬酸二甲酯相關(guān)產(chǎn)品第三、四季度銷售額下降明顯。這一影響在2021Q1繼續(xù)加速，美國(guó)銷售額與去年同期相比下降79％，僅1.624億美元。同時(shí)，更多的1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)入市場(chǎng)，渤健在MS領(lǐng)域的藥物無論是療效、安全性還是給藥便捷性都在接受重要挑戰(zhàn)。

在MS業(yè)務(wù)之外，渤健通過BD進(jìn)行的新業(yè)務(wù)拓展并不順利。5月14日，基因療法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）治療X-連鎖視網(wǎng)膜色素變性的臨床研究失敗。6月，另一款基因療法Timrepigene emparvovec治療無脈絡(luò)膜癥的III期STAR研究未達(dá)到主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這兩款藥物也是渤健以8.77億美元收購Nightstar Therapeutics獲得的產(chǎn)品；此外，Tau蛋白單抗gosuranemab（BIIB092）治療阿爾茨海默病的II期TANGO研究同樣以失敗告終。

總體而言，新疾病業(yè)務(wù)拓展并不算順利，作為支柱的多發(fā)性硬化癥業(yè)務(wù)也后繼乏力，包括Opicinumab臨床開發(fā)失敗，其他產(chǎn)品包括BTK抑制劑都處于Ⅰ期研究，能否成功上市尚不而知。無論從業(yè)務(wù)布局考慮，還是項(xiàng)目成功率出發(fā)，BTK抑制劑無疑是一個(gè)更好的選擇，特別是賽諾菲的BTK產(chǎn)品SAR442168在完成了概念性驗(yàn)證之后，引進(jìn)奧布替尼的MS適應(yīng)癥全球權(quán)益也是渤健在MS再落一子。

諾誠(chéng)健華：樂見其成

全球目前披露的BTK項(xiàng)目近100款，不過計(jì)劃開發(fā)MS適應(yīng)癥的BTK抑制劑還很少見，僅有5款。從開發(fā)進(jìn)度上看，渤健自己的BIIB091處于I期；賽諾菲、Merck KGaA作為這塊業(yè)務(wù)上的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，與渤健合作的可能性很??；羅氏雖然之前有過MS領(lǐng)域的合作基礎(chǔ)，但是III期階段的fenebrutinib自然是價(jià)格不菲。諾誠(chéng)健華的奧布替尼處于II期階段，加之安全性在已經(jīng)上市的腫瘤適應(yīng)癥上有所驗(yàn)證，無疑也是比較好的一個(gè)選擇。

BTK抑制劑MS適應(yīng)癥開發(fā)進(jìn)度

從諾誠(chéng)健華的角度來講，奧布替尼是國(guó)內(nèi)第三個(gè)上市的BTK抑制劑，上市時(shí)間和適應(yīng)癥差異化競(jìng)爭(zhēng)方面都談不上優(yōu)勢(shì)。從上市后的商業(yè)推廣來講，阿卡替尼、澤布替尼與伊布替尼開展了頭對(duì)頭研究，但是無論全球市場(chǎng)還是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，尚未能從伊布替尼手中搶走更多市場(chǎng)份額，奧布替尼未開展頭對(duì)頭研究，商業(yè)化推廣的難度不小。因此，如何最大兌現(xiàn)奧布替尼的商業(yè)價(jià)值是諾誠(chéng)健華的現(xiàn)實(shí)需求。

多發(fā)性硬化癥其實(shí)并非小眾疾病，2020年的全球藥物市場(chǎng)規(guī)模超過200億美元。不過多發(fā)性硬化癥藥物的市場(chǎng)主要還是集中在歐美國(guó)際市場(chǎng)，并且被渤健、諾華、賽諾菲、默克少數(shù)幾個(gè)玩家瓜分。中國(guó)的多發(fā)性硬化癥藥物市場(chǎng)規(guī)模有限，這跟MS在中國(guó)的發(fā)病率、診斷率和創(chuàng)新藥可及程度都有關(guān)系。因此，諾誠(chéng)健華如果選擇自己在國(guó)內(nèi)推進(jìn)開發(fā)MS適應(yīng)癥，一方面是在商業(yè)化前景上還面臨有不確定性，另一方面是MS這類神經(jīng)疾病的臨床開發(fā)和商業(yè)推廣能力要求與腫瘤大不相同，這對(duì)初創(chuàng)公司的研發(fā)資源也會(huì)占用更多。基于上述因素，諾誠(chéng)健華將奧布替尼的MS適應(yīng)癥全球權(quán)益授權(quán)出去，既可以提前拿到首付和里程金，兌現(xiàn)商業(yè)價(jià)值，又可以為其他產(chǎn)品管線創(chuàng)造研發(fā)資金支持。

由此，憑借渤健在MS領(lǐng)域的成熟臨床開發(fā)能力和全球化商業(yè)網(wǎng)絡(luò)資源優(yōu)勢(shì)，奧布替尼在MS適應(yīng)癥上的商業(yè)化前景會(huì)更好。此外，也能幫助提升奧布替尼和諾誠(chéng)健華在全球范圍內(nèi)的知曉度，這對(duì)于諾誠(chéng)健華的國(guó)際化進(jìn)程也大有益處。

結(jié)語

近年來，中國(guó)企業(yè)的license out交易頻發(fā)，交易金額也屢創(chuàng)新高，百濟(jì)神州和天鏡生物單筆交易總金額就分別超過和接近20億美元。能夠成功海外授權(quán)，也已經(jīng)成了中國(guó)創(chuàng)新藥企對(duì)外展現(xiàn)BD能力的一種體現(xiàn)，同時(shí)，也代表中國(guó)的創(chuàng)新產(chǎn)品越來越被國(guó)際認(rèn)可。

或許促使渤健和諾誠(chéng)健華交易的因素很多，但毫無疑問，產(chǎn)品的質(zhì)量和開發(fā)速度會(huì)起到很大的優(yōu)勢(shì)和推動(dòng)作用。如何發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)的早期項(xiàng)目、如何開發(fā)差異化的產(chǎn)品也將尤為重要。