2020 年的諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給了在基因編輯方面作出卓越貢獻(xiàn)的法籍微生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier 博士和美國國家科學(xué)院院士 Jennifer A. Doudna 博士，這讓基因編輯乃至整個(gè)基因治療領(lǐng)域都大為振奮。西方國家第一個(gè)基因治療產(chǎn)品是于 2012 年由歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的 UniQure 公司基因治療藥物 Glybera。雖然該藥在 2014 年正式上市后的商業(yè)化道路上并不成功，并于2017 年退出市場，但其上市徹底打開了基因療法的大門。隨后多年，多個(gè)基因療法或相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品相繼涌入市場：2016 年，葛蘭素史克的Strimvelis 在歐洲獲批上市；2017 年，諾華和吉利德分別在美國獲批上市的 CAR-T 療法Kymriah、Yescarta，以及 Spark Therapeutics 公司一款基于 AAV 載體的基因療法藥物L(fēng)uxturna，等等。海外資本市場上，2020 年基因治療領(lǐng)域企業(yè) IPO 呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢，全年共有 7 家企業(yè)上市，募集資金 12 億美金。在我國，除了首款基因治療產(chǎn)品今又生和第二個(gè)上市的安柯瑞外，針對基因療法領(lǐng)域正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)多達(dá) 20 余項(xiàng)，針對的適應(yīng)癥有 A/B 型血友病、β-地中海貧血、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、食道癌、Leber 遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各種實(shí)體瘤。

與基因治療臨床試驗(yàn)火熱開展相同的是，2020 年國內(nèi)基因治療領(lǐng)域投資熱度也非常高，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)去年已有多家基因治療領(lǐng)域相關(guān)企業(yè)完成了融資，其中有不少企業(yè)完成了 2 輪或 2 輪以上的融資。

2021 年細(xì)胞與基因治療方向投資熱點(diǎn)預(yù)測

1、腺相關(guān)病毒（AAV）遞送技術(shù) 

從 20 世紀(jì) 70 年代起，基因工程技術(shù)的發(fā)明帶動了基因傳輸、獲取和編輯等與基因療法密切相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)的開發(fā)，一些重要的基因工程技術(shù)如基因載體技術(shù)、基因克隆技術(shù)、基因編輯技術(shù)等給現(xiàn)代基因療法技術(shù)帶來了深刻的影響。目前，基因療法領(lǐng)域最熱門的技術(shù)可以說是腺相關(guān)病毒 AAV 載體遞送技術(shù)、CRISPR 基因編輯技術(shù)、單/雙堿基編輯技術(shù)以及溶瘤病毒基因改造技術(shù)等。腺相關(guān)病毒（AAV）最早于在 20 世紀(jì) 60 年代中期從實(shí)驗(yàn)室腺病毒（AdV）制劑中發(fā)現(xiàn)，隨后很快就在人體組織中被發(fā)現(xiàn)。它具有無致病性、高效的長期基、表達(dá)、易于基因操作以及免疫反應(yīng)低（或在許多情況下缺乏）的特點(diǎn)，這一系列特性使其成為基因遞送的重要工具。由于不同 AAV 分型具有不同組織富集效應(yīng)，科學(xué)家也在研究通過 AAV 載體實(shí)現(xiàn)靶向治療的目的。至今為止，全球已有三款以重組 AAV 為載體的基因治療藥物獲批上市，另外還有 AAV 基因治療藥物已提交了上市申請。可以看出 AAV 基因療法的潛力是巨大的。除了 AAV 病毒，在臨床上還在應(yīng)用的病毒載體包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）。

2、CRISPR 基因編輯技術(shù)及單/雙堿基編輯技術(shù) 

作為基因編輯工具，CRISPR 已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最熱門技術(shù)。目前，CRISPR 技術(shù)發(fā)展的相當(dāng)成熟，2020 年更是榮獲諾貝爾化學(xué)獎，有望幫助各類遺傳性基因疾病患者獲得新的治療途徑。在 CRISPR 技術(shù)廣泛運(yùn)用于基因療法領(lǐng)域的同時(shí)，諸如基于 CRISPR-Cas13 家族的 RNA 編輯等技術(shù)，可對 RNA 進(jìn)行編輯、敲除、檢測、追蹤及成像等，值得業(yè)界關(guān)注。另一類值得關(guān)注的進(jìn)展是單/雙堿基編輯技術(shù)，由于許多基因組突變發(fā)生在單個(gè)堿基中，這對基因編輯提出了更加精確的要求，針對此，CRISPR 系統(tǒng)的單堿基基因編輯技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。但單堿基編輯系統(tǒng)存在嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)，同時(shí)會誘導(dǎo)大量基因突變，另外還存在著編輯窗口單一、編輯轉(zhuǎn)化效率不高等缺點(diǎn)，故而一種能夠搜索和替換（堿基）的基因編輯器先導(dǎo)編輯器(Prime Editor, PE)被開發(fā)出來，可在不依賴 DSB 和供體 DNA 的條件下便可有效實(shí)現(xiàn)所有 12 種堿基轉(zhuǎn)換并有效實(shí)現(xiàn)多堿基的精準(zhǔn)插入。

3、溶瘤病毒基因改造技術(shù) 

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細(xì)胞的病毒，具有特異性復(fù)制能力，并能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，在其內(nèi)大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。隨著重組病毒基因組改造技術(shù)的逐漸成熟，溶瘤病毒療法技術(shù)已廣泛運(yùn)用于實(shí)踐。近幾年，溶瘤病毒基因改造技術(shù)重新回歸到大家的視野中，成為國內(nèi)外基因療法研發(fā)領(lǐng)域的星星之火，值得期待。

4、RNA 療法

RNA療法指以 RNA 為基礎(chǔ)的藥物或疫苗，主要分為寡核苷酸、mRNA 和 RNA 相關(guān)小分子三種不同的類別。2020 年，基于 mRNA 技術(shù)新冠疫苗的快速、高效開發(fā)和獲批應(yīng)用，為RNA 療法吸引了更多的關(guān)注。隨著去年 8 月第一個(gè)獲批的靶向 RNA 的小分子 Evrysdi（risdiplam）上市銷售，第三季度累計(jì)銷售額達(dá) 890 萬美元，去年 12 月 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗也相繼獲批，有理由相信 RNA 療法這股熱度在 2021 年乃至未來多年內(nèi)，將持續(xù)升溫。目前 RNA 療法的頭部企業(yè)大部分為中小型生物科技公司，大型跨國藥企主要通過與少數(shù)幾家頭部 RNA 生物技術(shù)企業(yè)深度合作參與其中。根據(jù) 2020 年 Nature Reviews Drug Discovery 上綜述文章 RNA therapeutics on the rise 的報(bào)道，共有包含 mRNA 疫苗在內(nèi)的四百多個(gè) RNA 靶向藥物開發(fā)項(xiàng)目處于臨床研究的各個(gè)階段，可以預(yù)見未來將有多個(gè) RNA 療法獲批上市。而與全球管線相比，本土企業(yè)在 RNA 領(lǐng)域跟進(jìn)較慢，以小型生物技術(shù)公司和 CRO 公司為主，大型藥企布局較少。且現(xiàn)有項(xiàng)目主要布局 siRNA 和 mRNA 技術(shù)領(lǐng)域，階段較為早期，競爭尚不激烈。建議投資者關(guān)注在核酸水平修飾、遞送系統(tǒng)等方面擁有創(chuàng)新技術(shù)，以及在不同疾病領(lǐng)域擁有管線布局的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)。

5、細(xì)胞免疫治療 

FDA 在 2017 年先后批準(zhǔn)了諾華的 Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的 Yescarta（白血?。┻@兩個(gè) CAR-T 細(xì)胞免疫療法的上市，使得過去幾年大量的企業(yè)在資本的加持下涌入免疫細(xì)胞治療賽道。尤其是血液腫瘤這個(gè)本就不大的賽道上，擠入了幾十家企業(yè)，這種競爭局面和PD-1/PD-L1 領(lǐng)域非常類似。我們認(rèn)為，CAR-T 以及在血液瘤領(lǐng)域能夠證明自己具有商業(yè)化能力（研發(fā)報(bào)證、規(guī)?；a(chǎn)、銷售體系）的公司才具備投資價(jià)值，而對于其他處在商業(yè)化前期階段的企業(yè)，必須要有過硬產(chǎn)品（更確切的療效、更好的安全性、更低的成本）來證明自己。相對來講，像 TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T 等處在發(fā)展中的技術(shù)或可針對實(shí)體瘤的CAR-T 療法，可能具有更多投資機(jī)會。但這類技術(shù)面臨著同樣的問題，就是還沒有成功上市的產(chǎn)品作參考案例，這對于投資者來講是巨大的挑戰(zhàn)。

（1）TILs 免疫療法：TILs 療法的免疫細(xì)胞來源于浸潤腫瘤組織，通常要確定患者體內(nèi)的特定突變，利用突變信息找到能夠有效瞄準(zhǔn)這些突變進(jìn)行打擊的 T 細(xì)胞，然后提取 T 細(xì)胞。這些 T 細(xì)胞可精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增等一系列操作后，重新輸入患者體內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。TILs免疫療法目前還只處于臨床試驗(yàn)階段。作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TILs 療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如從浸潤腫瘤組織中分離出特異性 T 細(xì)胞的操作難度大，尚無統(tǒng)一規(guī)范，以及 T 細(xì)胞會被腫瘤微環(huán)境抑制等。

（2）通用型 CART（U-CART）療法：通用型 CART 作為一種新一代免疫治療產(chǎn)品，具有可工業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量穩(wěn)定、成本低、適用更多病人、周期短等無可比擬的優(yōu)勢。但一直以來，F(xiàn)DA 對進(jìn)入臨床研究的同種異體療法的安全性問題都保持高度警惕。尤其過去幾年，曾發(fā)生多次 U-CART 相關(guān)臨床研究被叫停的事件。這主要是因?yàn)楫愺w型 T 細(xì)胞上的抗原受體 TCR 可能會識別接受者體內(nèi)的異體抗原，從而引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD）。此外，異體 T 細(xì)胞上的 HLA 表達(dá)也會迅速地引起宿主免疫細(xì)胞排斥反應(yīng)。而如何最大限度減少或者避免安全性問題的出現(xiàn)是這類技術(shù)成功的關(guān)鍵。

（3）CAR-NK 療法：自然殺傷細(xì)胞（NK）是一組獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有不受 MHC 限制的細(xì)胞毒性、產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。與CAR-T 細(xì)胞相比，CAR-NK 細(xì)胞具有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如更安全、更小的機(jī)體毒性，對同種異體 NK 細(xì)胞的良好耐受性，除了通過單鏈抗體識別腫瘤表面抗原來抑制癌細(xì)胞外，NK 細(xì)胞還可以通過多種受體識別各種配體來抑制癌細(xì)胞。同時(shí) NK 細(xì)胞的來源豐富，在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下容易擴(kuò)大，以進(jìn)行廣泛的臨床應(yīng)用。目前，有幾種針對血液惡性腫瘤以及實(shí)體惡性腫瘤治療的 CAR-NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

（4） TCR-T 療法：TCR-T 是給 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)入一個(gè)人工 T 細(xì)胞受體（TCR）基因，這個(gè)人工 TCR 是某種能識別患者腫瘤的 TCR 序列，從而代替天然 TCR 行使識別靶細(xì)胞的功能。TCR-T 可以靶向任何一種“非己”的蛋白，有著更廣泛的適用人群，其機(jī)制也更接近 T 細(xì)胞的天然機(jī)制（依賴 TCR），毒副作用相對較低。