去勢抵抗性前列腺癌患者的治療在臨床上存在著挑戰(zhàn)，急需開發(fā)新的靶標和療法。近日，來自上海交通大學生物醫(yī)學工程學院夏偉梁課題組與仁濟醫(yī)院沙建軍課題組的研究人員開發(fā)了一種攜帶了SIRT6 siRNA的適體修飾的工程化外泌體，有希望成為前列腺癌的新型治療工具。該研究發(fā)表于Theranostics雜志上。
前列腺癌是全世界男性中最普遍的惡性腫瘤之一，每年約有130萬新發(fā)病例。在我國，近五年來前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢。大多數(shù)早期局限性前列腺癌可以通過前列腺切除或放療治愈，但是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療易受到耐藥的阻礙。前列腺癌是由雄激素的驅(qū)動而引起的，以雄激素受體（AR）為靶點的雄激素剝奪療法（ADT）是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的主要手段。ADT在初期有效，但大多數(shù)患者不可避免地會在2-3年內(nèi)發(fā)展成轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）?？剐奂に厮帲绨⒈忍佚埡投麟s魯胺在降低AR信號傳導(dǎo)活性方面非常有效，但疾病仍然會進展并且平均生存期僅為16-18個月。因此，進一步了解與前列腺癌進展相關(guān)的其他分子變化對于開發(fā)新靶點和療法以延長CRPC患者的生存至關(guān)重要。Sirtuins屬于高度保守的NAD+依賴性組蛋白去乙?；讣易澹婕岸喾N細胞功能，例如衰老、代謝、應(yīng)激反應(yīng)和能量穩(wěn)態(tài)。哺乳動物Sirtuins有七個家族成員（SIRT1-7），在細胞定位、催化活性和生物學功能上有所不同。SIRT6主要位于細胞核中，負責組蛋白H3第9位賴氨酸的乙酰化（H3K9Ac）和組蛋白H3 第56位賴氨酸乙?；℉3K56Ac），調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。SIRT6還有兩個附加的酶促功能，即去脂?；虯DP-核糖基化。SIRT6與腫瘤的發(fā)展有典型的聯(lián)系，最初被確定為腫瘤抑制因子。出乎意料的是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)SIRT6在前列腺癌的腫瘤組織高表達，并暗示了其在前列腺癌進展中的致癌作用。在其他類型的癌癥中也已經(jīng)證明了這種促進腫瘤的作用。然而，仍然缺乏關(guān)于SIRT6在前列腺癌中的致癌作用和通過調(diào)節(jié)SIRT6的潛在應(yīng)用的詳細研究。在精密納米醫(yī)學領(lǐng)域，工程化的外泌體是有前途的高效藥物輸送系統(tǒng)，它們在臨床試驗中的應(yīng)用前景廣闊。外泌體大小為50-150 nm，幾乎所有細胞都分泌。由于其良好的安全性和較長的循環(huán)半衰期，外泌體引起了人們廣泛的興趣，因為它們可以作為轉(zhuǎn)運系統(tǒng)來轉(zhuǎn)運用于各種療法的小干擾RNA（siRNA）或化學藥物。此外，可以用所需的配體（如適體或抗體）修飾外泌體的表面，以將其引導(dǎo)至目標部位。適體是短的單鏈寡核苷酸或具有特定三維結(jié)構(gòu)的肽，可模擬抗體的功能，易于化學合成和修飾。E3適體可以被前列腺癌細胞而非正常上皮細胞識別并內(nèi)化。考慮到目前缺乏有效的SIRT6特異性抑制劑，在這項研究中，研究人員采用了載有siRNA的適體修飾的外泌體來敲低SIRT6。 研究人員采用免疫組織化學方法檢測了SIRT6在前列腺癌組織芯片中的表達，并通過體外和體內(nèi)實驗闡明了SIRT6的功能和潛在機制。通過攜帶少量siRNA的適體修飾的外泌體沉默SIRT6，研究人員在異種移植小鼠模型中測試了其治療效果。結(jié)果顯示，SIRT6表達與前列腺癌的進展呈正相關(guān)。SIRT6的缺失在體外和體內(nèi)均顯著抑制了前列腺癌細胞系的增殖和轉(zhuǎn)移。SIRT6驅(qū)動的前列腺癌顯示與多種信號通路相關(guān)，特別是Notch通路的激活。通過工程化外泌體傳遞的siRNA使SIRT6沉默，從而抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，SIRT6是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的驅(qū)動程序和治療靶標，工程化的外泌體對SIRT6的抑制作用可作為臨床應(yīng)用中有希望的治療工具。參考文獻：Targeted inhibition of SIRT6 via engineered exosomes impairs tumorigenesis and metastasis in prostate cancer.Theranostics. 2021 Apr 26;11(13):6526-6541.
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