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9月6日，2018醫(yī)學(xué)事務(wù)領(lǐng)導(dǎo)人高峰論壇與CMAC2018——“洞見(jiàn)醫(yī)學(xué)，數(shù)贏未來(lái) - 第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會(huì)”之國(guó)內(nèi)藥企專場(chǎng)相繼在上海召開(kāi)，超過(guò)600位同仁圍繞大數(shù)據(jù)環(huán)境下的真實(shí)世界研究（RWS）、上市后臨床研究、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)循證之源等議題做了深入探討，并共同見(jiàn)證了《真實(shí)世界研究實(shí)踐專家共識(shí)》的發(fā)布。
RWS實(shí)踐版指南及共識(shí)發(fā)布，助力臨床證據(jù)質(zhì)量提升
近年來(lái)，RWS日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，特別是在由吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)部主委吳一龍教授牽頭撰寫(xiě)的《真實(shí)世界研究指南》發(fā)布后，這一研究理念獲得了廣泛認(rèn)可與共識(shí)，愈來(lái)愈多的被運(yùn)用于臨床醫(yī)療決策領(lǐng)域。
然而目前業(yè)界對(duì)于RWS的認(rèn)識(shí)和理解還存在一定程度的誤區(qū)，這些問(wèn)題導(dǎo)致RWS證據(jù)的錯(cuò)誤使用，讓過(guò)度依賴真實(shí)世界證據(jù)和錯(cuò)誤忽略真實(shí)世界證據(jù)并存。要解決這些問(wèn)題，就需要清晰地認(rèn)識(shí)和正確理解真實(shí)世界研究的實(shí)質(zhì)。
 《真實(shí)世界研究實(shí)踐專家共識(shí)》于9月6日在上海發(fā)布
基于這種情況，第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會(huì)(CMAC)9月上海專場(chǎng)組委會(huì)在大量實(shí)踐調(diào)研的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《真實(shí)世界研究實(shí)踐專家共識(shí)》，從國(guó)內(nèi)外RWS現(xiàn)狀等基本問(wèn)題談起，探索了RWS目前存在的誤區(qū)、流程、應(yīng)用場(chǎng)景等問(wèn)題。希望通過(guò)開(kāi)展RWS，將我國(guó)真實(shí)世界條件下獲取到的海量醫(yī)療數(shù)據(jù)形成真實(shí)世界證據(jù)，讓高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)成為最佳臨床證據(jù)，解決我國(guó)臨床證據(jù)不足的現(xiàn)狀，提升國(guó)際學(xué)術(shù)地位。
一、國(guó)內(nèi)外真實(shí)世界研究現(xiàn)狀
1. 國(guó)內(nèi)利用真實(shí)世界證據(jù)開(kāi)展的研究與探索
通過(guò)關(guān)鍵詞“真實(shí)世界證據(jù)”、“真實(shí)世界研究”等關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)摘要信息初步篩選2008-2017 年近十年發(fā)表的144 篇文獻(xiàn)，根據(jù)文章內(nèi)容深入分析后，最終納入75 篇文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間以及文獻(xiàn)主題內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)真實(shí)世界研究應(yīng)用主要集中在中醫(yī)藥領(lǐng)域，包括中醫(yī)藥臨床研究、中藥上市后再評(píng)價(jià)、中藥臨床用藥與實(shí)效分析、患者臨床特征分析等多個(gè)方面，真實(shí)世界研究理論與方法研究、倫理討論、真實(shí)世界研究決策應(yīng)用等方面的研究探索相對(duì)較少[1]（見(jiàn)圖1）。
2. 國(guó)內(nèi)外對(duì)比分析
我國(guó)目前對(duì)真實(shí)世界證據(jù)沒(méi)有明確界定，監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未認(rèn)識(shí)到真實(shí)世界證據(jù)的重要性。我國(guó)真實(shí)世界證據(jù)理論和基礎(chǔ)原理方面的研究較為薄弱，與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家存在一定差距，國(guó)外在理論研究的基礎(chǔ)上，開(kāi)始推進(jìn)真實(shí)世界研究在科學(xué)決策中的應(yīng)用發(fā)展，開(kāi)發(fā)了真實(shí)世界證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法等。在真實(shí)世界證據(jù)發(fā)展與應(yīng)用層面主要體現(xiàn)在：1）提高真實(shí)世界證據(jù)與醫(yī)療信息化的聯(lián)動(dòng)發(fā)展，將這種發(fā)展上升到國(guó)家立法層面，在醫(yī)藥信息化的背景下進(jìn)一步開(kāi)發(fā)真實(shí)世界證據(jù)的使用價(jià)值；2）利用真實(shí)世界證據(jù)作為衛(wèi)生及藥監(jiān)部門的監(jiān)管決策依據(jù)，用于醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管與決策的科學(xué)性、合理性，促進(jìn)其科學(xué)合理地輔助決策，進(jìn)一步擴(kuò)展真實(shí)世界證據(jù)的使用范圍，促進(jìn)監(jiān)管
部門主動(dòng)監(jiān)管模式的建立；3）借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)制定配套的標(biāo)準(zhǔn)與應(yīng)用指南。
二、RWD、RWS 及RWE 的概念及其關(guān)系
1. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指從傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外，定期從不同來(lái)源收集的患者健康狀態(tài)和/ 或提供的保健服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源非常廣泛，其既可以是研究數(shù)據(jù)，即以特定目的開(kāi)展的觀察性研究數(shù)據(jù)，以及基于真實(shí)醫(yī)療條件開(kāi)展的干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)；也可是非研究數(shù)據(jù)[2]（見(jiàn)表 1）
2. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究與真實(shí)世界證據(jù)
真實(shí)世界證據(jù) (real world evidence，RWE) 是源于在特定研究背景下對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的進(jìn)一步匯總分析，獲得能夠證明醫(yī)藥產(chǎn)品安全性或有效性的證據(jù)，而這一研究過(guò)程稱為真實(shí)世界研究(real world study，RWS)。
FDA 強(qiáng)調(diào)無(wú)論前瞻性或回顧性收集的RWD 轉(zhuǎn)換為RWE，均需要良好的研究設(shè)計(jì)和研究方案及分析計(jì)劃，三者之間的關(guān)系[3] 見(jiàn)圖2
三、真實(shí)世界研究目前存在誤區(qū)
1. 真實(shí)世界研究與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)
傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的核心是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即將受試個(gè)體進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配，以避免個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)的影響，然后對(duì)受試樣本進(jìn)行特定的試驗(yàn)干預(yù)以獲取臨床試驗(yàn)證據(jù)； “真實(shí)世界研究”涉及到干預(yù)性研究和觀察性研究?jī)煞N類型，多數(shù)情況下是觀察性研究（見(jiàn)圖2）；“真實(shí)世界證據(jù)”并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證據(jù)在藥物評(píng)審中的地位，而是提供一種新的補(bǔ)充證據(jù)，二者的比較見(jiàn)圖3 及表2。
2. 真實(shí)世界研究= 觀察性研究
真實(shí)世界研究有時(shí)會(huì)被簡(jiǎn)單的理解為觀察性研究，這種認(rèn)識(shí)并不全面，從本質(zhì)上講，研究問(wèn)題決定了研究設(shè)計(jì)，研究設(shè)計(jì)決定數(shù)據(jù)獲取方式和過(guò)程。盡管真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)自于真實(shí)條件下的數(shù)據(jù)，這不代表研究設(shè)計(jì)只能基于觀察性研究。
3. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)都是醫(yī)療大數(shù)據(jù)
醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)（big data in medicine）涵蓋范圍廣泛，尚缺乏統(tǒng)一和公認(rèn)的大數(shù)據(jù)分類系統(tǒng)，根據(jù)數(shù)據(jù)收集內(nèi)容的差異，可分為：①常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括個(gè)人健康和醫(yī)療數(shù)據(jù)（如人口社會(huì)學(xué)特征、診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、醫(yī)囑、手術(shù)、成本數(shù)據(jù)等），即我們通常所指的醫(yī)療大數(shù)據(jù)（healthcarebig data），其典型實(shí)例包括醫(yī)院電子病歷庫(kù)（EMR）等；②在部分或全部收集常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)特定研究目的收集生物標(biāo)本檢測(cè)的檢測(cè)數(shù)據(jù)（如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)檢測(cè)等）[2]。從本質(zhì)上講，醫(yī)療大數(shù)據(jù)滿足真實(shí)世界數(shù)據(jù)的所有特征，屬于真實(shí)世界數(shù)據(jù)。但真實(shí)世界數(shù)據(jù)涵蓋的范疇顯然比醫(yī)療大數(shù)據(jù)更廣。其中一個(gè)核心要素是：真實(shí)世界數(shù)據(jù)并不一定要求數(shù)據(jù)達(dá)到海量，也不一定強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的多樣性等。
4. 真實(shí)世界研究屬于低級(jí)別研究證據(jù)
我們處在循證實(shí)踐與決策的時(shí)代，研究證據(jù)是提高臨床和醫(yī)療決策效率的核心基礎(chǔ)。真實(shí)世界研究的結(jié)果用于臨床和醫(yī)療決策時(shí)被稱為真實(shí)世界證據(jù)。一部分人認(rèn)為，真實(shí)世界缺少嚴(yán)格的方法學(xué)控制，研究結(jié)果存在較大偏倚，故完全忽略真實(shí)世界證據(jù)。實(shí)際上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)最佳研究證據(jù)不一定都來(lái)自于RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。首先，針對(duì)不同的臨床醫(yī)療具體問(wèn)題，最佳研究證據(jù)可能存在差異，最佳證據(jù)的判斷首先要區(qū)分臨床研究問(wèn)題，針對(duì)不同研究問(wèn)題，最佳證據(jù)來(lái)源可有不同。其次，即便針對(duì)同一研究問(wèn)題，研究設(shè)計(jì)不完全代表證據(jù)的強(qiáng)弱。
四、真實(shí)世界研究流程
真實(shí)世界研究遵循臨床研究的基本準(zhǔn)則和規(guī)范，真實(shí)世界研究環(huán)境和數(shù)據(jù)來(lái)源越復(fù)雜，研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)越復(fù)雜，真實(shí)世界研究流程見(jiàn)圖4
注：
1. 臨床問(wèn)題
臨床問(wèn)題可分為背景問(wèn)題（background question）和前景問(wèn)題（foreground question），背景問(wèn)題是關(guān)于疾病的一般知識(shí)性問(wèn)題，如“什么是腎病綜合征”，“肝硬化治療藥物有哪些”等，前景問(wèn)題是醫(yī)生在診斷和治療患者的過(guò)程中遇到的實(shí)際問(wèn)題，如“結(jié)核性心包炎是否需要糖皮質(zhì)激素治療？”等，前景問(wèn)題是循證臨床實(shí)踐中的主要問(wèn)題，主要分為病因、診斷、治療和不良反應(yīng)4 類問(wèn)題。
2. 循證“PICO”原則
在遇到臨床問(wèn)題時(shí)，要根據(jù)“PICO”原則將問(wèn)題翻譯成可檢索可回答的問(wèn)題（分解后的PICO 常作為檢索時(shí)的關(guān)鍵詞）。
P（patient/population）：患者的臨床特征；
I（intervention or exposure）：關(guān)注的處理措施或暴露因素；
C（comparison）：對(duì)照措施，如果是診斷性研究，通常為“金標(biāo)準(zhǔn)”；
O（outcome）：關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)
3. 舉例：
3.1 臨床問(wèn)題：結(jié)核性心包炎患者是否需要用糖皮質(zhì)激素治療？
3.2 PICO 原則：
P- 成人結(jié)核性心包炎患者
I- 抗癆+ 糖皮質(zhì)激素治療
C- 單純抗癆
O- 死亡
3.3 可回答的問(wèn)題：糖皮質(zhì)激素能否降低成人結(jié)核性心包炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)？
五、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
1. 真實(shí)世界研究常見(jiàn)類型
FDA 強(qiáng)調(diào)：真實(shí)世界證據(jù)= 真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)+ 嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)+ 正確統(tǒng)計(jì)分析，真實(shí)世界研究常見(jiàn)類型，具體見(jiàn)圖5
RWS 包括試驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)和觀察性研究設(shè)計(jì)兩種類型，試驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)包括實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、適應(yīng)性臨床試驗(yàn)等；RWS 多數(shù)情況下是觀察性研究，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，或者針對(duì)人群的前瞻性調(diào)查研究等。觀察性RWS 根據(jù)原始數(shù)據(jù)是否基于特定研究目的分為兩類: 一類是基于具體的研究假設(shè)收集數(shù)據(jù)開(kāi)展研究，如患者登記研究，第二類是在已有的數(shù)據(jù)庫(kù)基礎(chǔ)上（如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫(kù)、民政部門和公共衛(wèi)生部門的出生/ 死亡登記、公共衛(wèi)生調(diào)查和公共健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等）設(shè)定研究假設(shè)，然后利用數(shù)據(jù)庫(kù)已有數(shù)據(jù)開(kāi)展研究[4]。觀察性設(shè)計(jì)包括橫斷面研究、隊(duì)列研究（前瞻性、回顧性或雙向設(shè)計(jì)）、病例- 對(duì)照研究及其衍生設(shè)計(jì)（如巢式病例- 對(duì)照、病例- 隊(duì)列研究）等常用的設(shè)計(jì)類型。此外，一些更新的設(shè)計(jì)（如續(xù)斷性時(shí)間序列）[5] 也被用于觀察性真實(shí)世界研究。
2. 前瞻性研究舉例——患者登記研究
登記研究（registry study），又稱患者登記研究，是以臨床治療或衛(wèi)生政策制定為研究目的，采用觀察性研究方法來(lái)收集一致性數(shù)據(jù)的組織系統(tǒng)，用于評(píng)估某種疾病、狀態(tài)或者暴露人群的特定結(jié)局[4]。
2.1根據(jù)研究對(duì)象不同，患者登記研究大致可分為3類（表3）
2.2 患者登記研究的主要應(yīng)用
2.2.1 流行病學(xué)特征和病因研究 通過(guò)開(kāi)展特定疾病人群的登記研究了解疾病情況和分布特征，如我國(guó)開(kāi)展的國(guó)家腫瘤登記、國(guó)家血友病登記等；患者登記也是病因研究的重要工具，尤其是對(duì)生活行為習(xí)慣、環(huán)境因素等患者自報(bào)變量與結(jié)局的相關(guān)性研究。
2.2.2 治療相關(guān)問(wèn)題 患者登記研究在治療領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中于以下幾個(gè)方面：治療方式和模式調(diào)查，尤其是對(duì)于干預(yù)復(fù)雜的疾病[20]；治療依從性和相關(guān)影響因素；現(xiàn)有診療過(guò)程中未滿足的需求調(diào)查；實(shí)際療效和比較效果分析；對(duì)納入人群的限制較少、可能存在多種合并癥和合并用藥情況；治療安全性及其影響因素分析；治療異質(zhì)性分析等。
2.2.3 預(yù)后與預(yù)測(cè)問(wèn)題 可探索疾病發(fā)展的相關(guān)預(yù)后因素，也可基于多種預(yù)后因素建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。我國(guó)在多個(gè)領(lǐng)域開(kāi)展了基于預(yù)后問(wèn)題的患者登記研究，如急性中風(fēng)患者預(yù)后研究、急性冠脈事件預(yù)后研究、乙肝孕婦預(yù)后研究等。
2.2.4 醫(yī)療政策問(wèn)題 一方面可開(kāi)展與醫(yī)療費(fèi)用和成本相
關(guān)的衛(wèi)生/ 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，患者登記可獲得患者完整診療過(guò)程和轉(zhuǎn)歸結(jié)局，又可獲得相關(guān)費(fèi)用信息。另一方面，開(kāi)展臨床醫(yī)療質(zhì)量評(píng)價(jià)，特別是在干預(yù)復(fù)雜、目標(biāo)結(jié)局多元化的情況下，多來(lái)源和多維度的信息可全面評(píng)價(jià)某項(xiàng)醫(yī)療政策對(duì)醫(yī)療質(zhì)量的影響。
2.2.5 特殊考慮 臨床試驗(yàn)不符合倫理要求而無(wú)法實(shí)施的情況采用患者登記研究，如少數(shù)醫(yī)療器械的臨床研究與評(píng)價(jià)中，由于無(wú)法設(shè)立相關(guān)對(duì)照，而采用器械登記研究方式。此外，罕見(jiàn)病治療也是基于注冊(cè)登記開(kāi)展研究。
2.3 患者登記研究流程（圖5）
2.3.1 明確研究目的 在策劃研究時(shí)，首先需要明確擬解決的科學(xué)問(wèn)題，是一個(gè)問(wèn)題還是多個(gè)問(wèn)題，多個(gè)問(wèn)題還需明確主要問(wèn)題和次要問(wèn)題。同時(shí)評(píng)估這些研究問(wèn)題能被回答的可行性。
2.3.2 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建流程（圖6）
構(gòu)建患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)是開(kāi)展患者登記的核心內(nèi)容，涉及兩個(gè)重要方面，即人和數(shù)據(jù)（圖6）
2.3.2.1 研究對(duì)象的招募與管理
（1）確定目標(biāo)人群 目標(biāo)人群大致有以下3 類：①診斷為特定疾病、出現(xiàn)特定結(jié)局或具備某種狀態(tài)的人群；②涉及某種具體暴露的人群，這里的“暴露” 是廣義的概念，包括服藥、使用醫(yī)療器械、診療流程或者其它醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)；③參與某種疾病管理方案、質(zhì)量控制措施或者評(píng)估計(jì)劃的人群。在確定了患者類型后，需要進(jìn)一步明確患者的分布和范圍，以及明確的納入標(biāo)準(zhǔn)。
（2）如何招募目標(biāo)患者 ①招募個(gè)體患者，如招募被診斷為某種罕見(jiàn)疾病的個(gè)體；②招募醫(yī)生，即在該醫(yī)生處就診的所有目標(biāo)個(gè)體都被納入研究；③招募醫(yī)院，即在該醫(yī)院就診的所有目標(biāo)個(gè)體都被納入研究，最終目的是為了獲得偏倚較小的代表性人群。連續(xù)性納入是常用的入組方法，可減少選擇偏倚。
（3）樣本量計(jì)算 對(duì)于患者登記而言，根據(jù)研究目的不同，不一定需要進(jìn)行樣本量的估算，在有明確的研究目的且需要樣本量計(jì)算時(shí)，登記樣本量計(jì)算主要考慮主要結(jié)局指標(biāo)、登記的時(shí)間安排、臨床效應(yīng)的大小、研究設(shè)計(jì)、擬分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和預(yù)算影響。
（4）患者的隨訪和維持 如何進(jìn)行登記的隨訪和維持是保障研究質(zhì)量的關(guān)鍵，常用的隨訪方法有多種，如電話隨訪、網(wǎng)絡(luò)隨訪等。為減少失訪發(fā)生，在常見(jiàn)的隨訪方法上可能還需要采用多種技巧提高患者在隨訪期間的應(yīng)答率。如對(duì)研究人員定期開(kāi)展培訓(xùn)會(huì)，加強(qiáng)項(xiàng)目進(jìn)展的溝通和宣傳；對(duì)參與研究的各個(gè)研究地點(diǎn)或者醫(yī)生開(kāi)展定期數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和反饋；采用專門調(diào)查人員協(xié)助臨床醫(yī)生追蹤患者；共享數(shù)據(jù)資源，提高研究人員的積極性等。
2.3.2.2 數(shù)據(jù)的收集與管理
建立高質(zhì)量的患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)需要嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集和管理流程，見(jiàn)圖7
（1）制作病例報(bào)告表（case report form，CRF） 制作CRF 是臨床研究的重要內(nèi)容，首先應(yīng)根據(jù)研究目的篩選數(shù)據(jù)要素，常見(jiàn)的數(shù)據(jù)要素包括：研究對(duì)象聯(lián)系信息、納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病史、環(huán)境暴露、人口社會(huì)學(xué)特征、醫(yī)療服務(wù)提供者特征、經(jīng)濟(jì)學(xué)信息、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)等。對(duì)于數(shù)據(jù)要素的選擇除了研究對(duì)象聯(lián)系信息、納入標(biāo)準(zhǔn)等必要項(xiàng)目外，主要應(yīng)平衡研究目標(biāo)和資源。在資源有限的情況下，CRF 過(guò)于冗繁，如隨訪次數(shù)過(guò)多或者隨訪期過(guò)長(zhǎng)，都可能導(dǎo)致明顯的數(shù)據(jù)缺失和研究對(duì)象拒答，降低數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量。
（2）制定標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集手冊(cè)至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：研究計(jì)劃書(shū)、患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)收集工具、數(shù)據(jù)要素的定義和規(guī)則、患者識(shí)別號(hào)的產(chǎn)生和分配規(guī)則、重復(fù)記錄的預(yù)防和處理、CRF 使用者手冊(cè)等。
（3）倫理審批 雖然患者登記研究沒(méi)有人為干預(yù)患者接受何種醫(yī)療措施，但仍需將研究方案提交當(dāng)?shù)貍惱韺彶槲瘑T會(huì)（institutional review board，IRB）接受審查和批準(zhǔn)。對(duì)于多中心研究，建議在各中心均提交方案至當(dāng)?shù)貍惱韺彶槲瘑T會(huì)以供審查；對(duì)于無(wú)倫理委員會(huì)的單位，一般可由項(xiàng)目負(fù)責(zé)單位完成倫理審查。由于需要前瞻性收集患者數(shù)據(jù)，患者登記研究需研究對(duì)象簽署患者知情同意書(shū)，說(shuō)明此次調(diào)查的數(shù)據(jù)和從其他來(lái)源獲得的供研究使用的患者數(shù)據(jù)等相關(guān)內(nèi)容。同時(shí)應(yīng)特別注意隱藏患者個(gè)人信息，采取措施保障患者隱私和數(shù)據(jù)安全。
（4）數(shù)據(jù)來(lái)源及收集/ 提取方法
①數(shù)據(jù)來(lái)源及收集 根據(jù)研究目的和計(jì)劃，數(shù)據(jù)來(lái)源可分為主要數(shù)據(jù)和次要數(shù)據(jù)。前者主要是指與登記目的直接相關(guān)的數(shù)據(jù)，需要通過(guò)事先制定標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集方法主動(dòng)性收集。后者主要指與登記主要目的以外另需收集的數(shù)據(jù)，可通過(guò)整合已有數(shù)據(jù)庫(kù)獲得，如 HIS/EMR 數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)、人口出生/ 死亡登記等。根據(jù)數(shù)據(jù)收集對(duì)象的不同，數(shù)據(jù)來(lái)源也可分為：需要向患者主動(dòng)收集的新數(shù)據(jù)；臨床醫(yī)生或病歷系統(tǒng)中新的或已存在的數(shù)據(jù)；醫(yī)療輔助系統(tǒng)中存在的其他數(shù)據(jù)，如實(shí)驗(yàn)室檢查。第一種屬于患者自報(bào)數(shù)據(jù)，后兩種屬于醫(yī)生或醫(yī)院報(bào)告數(shù)據(jù)。一般情況，患者自報(bào)數(shù)據(jù)需要主動(dòng)性收集，醫(yī)生或者醫(yī)院報(bào)告數(shù)據(jù)可來(lái)自已有的醫(yī)院管理數(shù)據(jù)庫(kù)。
②數(shù)據(jù)提取 由于患者登記的部分?jǐn)?shù)據(jù)可能來(lái)自已有的數(shù)據(jù)庫(kù)，所以需要將部分?jǐn)?shù)據(jù)從各種管理檔案或者數(shù)據(jù)庫(kù)中提取出來(lái)。數(shù)據(jù)提取與回顧性觀察性研究類似，需要明確指標(biāo)定義、規(guī)范化培訓(xùn)調(diào)查員、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取工具、采用重復(fù)錄入的方式報(bào)告數(shù)據(jù)提取的準(zhǔn)確率。從紙質(zhì)病歷或者EMR 系統(tǒng)中提取數(shù)據(jù)是常見(jiàn)的提取方式，然后將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成登記所需格式，再上傳到登記數(shù)據(jù)庫(kù)。
（5）數(shù)據(jù)錄入 多種數(shù)據(jù)錄入方式可供選擇，包括紙質(zhì)CRF 填寫(xiě)后再錄入登記數(shù)據(jù)庫(kù)、電子 CRF 直接錄入、移動(dòng)客服端（如微信、app）錄入、語(yǔ)音錄入、掃描錄入等。不同錄入方式的選擇主要取決于數(shù)據(jù)要素的數(shù)量、參與的研究單位數(shù)、研究單位的分布、登記的研究時(shí)間跨度、隨訪頻率等因素，雙錄入和報(bào)告錄入一致率是保障數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量的有效手段。
（6）數(shù)據(jù)清理和儲(chǔ)存 數(shù)據(jù)清理是對(duì)數(shù)據(jù)核查和糾錯(cuò)過(guò)程。首先應(yīng)提前制作數(shù)據(jù)清理手冊(cè)，包括需要清理的變量、預(yù)設(shè)的邏輯問(wèn)題、數(shù)據(jù)的參考值范圍等；其次，在數(shù)據(jù)錄入時(shí)基于數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)開(kāi)展第一次自動(dòng)數(shù)據(jù)清理，然后再對(duì)獲
得數(shù)據(jù)進(jìn)行人工數(shù)據(jù)清理；對(duì)可疑的問(wèn)題生成數(shù)據(jù)質(zhì)疑報(bào)告，返回?cái)?shù)據(jù)收集單位進(jìn)行核實(shí)和更正；最后進(jìn)行數(shù)據(jù)編碼，并儲(chǔ)存數(shù)據(jù)。
3. 基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫(kù)的研究（回顧性研究）
基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫(kù)（Existing database）開(kāi)展研究：臨床、管理或其他研究建立的數(shù)據(jù)庫(kù)，如：電子病例數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)、自動(dòng)上報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)、健康調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)、死亡和出生記錄數(shù)據(jù)庫(kù)、人口普查數(shù)據(jù)庫(kù)。回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)：（1）非研究數(shù)據(jù)庫(kù)，用于研究面臨諸多挑戰(zhàn)（數(shù)據(jù)庫(kù)的共享、數(shù)據(jù)庫(kù)質(zhì)量、不同數(shù)據(jù)庫(kù)能提供的可用信息）；（2）研究假設(shè)基于已有數(shù)據(jù)，需考慮能解決的臨床問(wèn)題；（3）具備醫(yī)療大數(shù)據(jù)的特征，核心是如何挖掘和清理。
4. 其它常見(jiàn)研究設(shè)計(jì)應(yīng)用類型
沒(méi)有任何一種設(shè)計(jì)一定優(yōu)于其他設(shè)計(jì)，每種設(shè)計(jì)都有優(yōu)勢(shì)和不足。沒(méi)有任何一種研究設(shè)計(jì)能回答所有的研究問(wèn)題，相同的研究問(wèn)題可以采用不同的設(shè)計(jì)來(lái)解決。核心問(wèn)題是，研究設(shè)計(jì)的選擇首先要基于研究問(wèn)題，針對(duì)該問(wèn)題，何種最佳的研究設(shè)計(jì)能更準(zhǔn)確和精確地回答該科學(xué)問(wèn)題。此外，研究數(shù)據(jù)的可得性、難度、質(zhì)量，研究資源的多少，研究者的經(jīng)驗(yàn)也在很大程度上影響了研究設(shè)計(jì)，常見(jiàn)研究類型對(duì)應(yīng)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景及優(yōu)劣勢(shì)比較如下，供參考。
4.1 橫斷面研究
4.2 病例對(duì)照研究
4.3 隊(duì)列研究
六、真實(shí)世界研究偏倚
1. 偏倚的產(chǎn)生及解決
偏倚是指在流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析階段，由于設(shè)計(jì)者、操作者的人為因素，在選擇觀察對(duì)象、收集資料、處理數(shù)據(jù)、分析資料或解釋結(jié)果時(shí)產(chǎn)生的各種系統(tǒng)誤差。偏倚的類型主要包括選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三類[6]。
選擇偏倚是在對(duì)樣本進(jìn)行研究時(shí)，入選的研究對(duì)象不能代表總體導(dǎo)致了研究結(jié)果與真實(shí)值之間有差別。主要發(fā)生在研究的設(shè)計(jì)階段，亦可發(fā)生在資料收集階段，在描述性、分析性和實(shí)驗(yàn)性方法都可能發(fā)生，尤以病例對(duì)照研究、臨床試驗(yàn)和橫斷面研究更常見(jiàn)。選擇偏倚主要包括了入院率偏倚、現(xiàn)患病例偏倚、檢出信號(hào)偏倚、無(wú)應(yīng)答偏倚等?？刂七x擇偏倚的方法很多，可以采取隨機(jī)抽樣的方法，分組比較用隨機(jī)分組的方法，采用多種對(duì)照，提高應(yīng)答率，減少失訪等。
信息偏倚是指在流行病學(xué)調(diào)查的信息收集整理過(guò)程中，由于測(cè)量、診斷、詢問(wèn)或抄錄過(guò)程中出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差。信息偏倚主要發(fā)生在資料收集階段，亦可發(fā)生在研究設(shè)計(jì)和資料整理分析階段。主要包括回憶偏倚、暴露懷疑偏倚、診斷偏倚、報(bào)告偏倚等。控制信息偏倚的方法主要包括：研究設(shè)計(jì)階段明確各個(gè)研究因素的定義；采用“盲法”搜集資料；對(duì)資料收集者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)；測(cè)量工具校準(zhǔn)等。
混雜偏倚是指在研究某暴露因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究暴露因素密切相關(guān)的外來(lái)因素的影響，掩蓋或夸大了所研究暴露因素與疾病的聯(lián)系。引起混雜偏倚的因素成為混雜因子，混雜偏倚在分析性研究、實(shí)驗(yàn)性研究中均可發(fā)生，但在分析性研究中尤為多見(jiàn)，并可發(fā)生于研究工作的各個(gè)階段。在設(shè)計(jì)階段主要的控制方式包括嚴(yán)格限制研究對(duì)象的選擇條件、匹配、隨機(jī)分組。在資料分析階段主要采取分層分析或多因素分析等方法。
偏倚存在于流行病學(xué)研究的各個(gè)階段，如何正確認(rèn)識(shí)偏倚，是科學(xué)研究不可或缺的一部分。
2. 混雜和偏倚解決的方法
傳統(tǒng)方法：研究設(shè)計(jì)階段限制和配對(duì)，數(shù)據(jù)分析階段，分層和多元回歸分析方法。
新方法：模擬隨機(jī)化，傾向評(píng)分法，針對(duì)已知混雜因素；工具變量分析，可控制已知和未知、能測(cè)量和不能測(cè)量的混雜因素。
2.1 如何實(shí)現(xiàn)傾向評(píng)分法
2.1.1 基本原理 傾向評(píng)分法是將所有混雜因素或協(xié)變量綜合成一個(gè)變量。主要用來(lái)均衡處理組和對(duì)照組間的協(xié)變量分布，用于將非隨機(jī)研究中混雜因素變成接近隨機(jī)化均衡處理，從而達(dá)到減少偏倚的目的。常用的傾向評(píng)價(jià)法包括傾向評(píng)分匹配法、傾向評(píng)分分層法、傾向評(píng)分協(xié)變量調(diào)整法和傾向評(píng)分加權(quán)法，傾向評(píng)分匹配法將對(duì)照組與處理組中傾向評(píng)分值相同或相近的個(gè)體進(jìn)行匹配，最常用的是1:1 最鄰近匹配方法，會(huì)犧牲一定數(shù)量病例；傾向評(píng)分分層法是將兩組傾向評(píng)分值先排序再等分為若干層（一般5-10 層），每一層內(nèi)對(duì)兩組的協(xié)變量和傾向評(píng)分分布進(jìn)行均衡性分析；傾向評(píng)分恢復(fù)調(diào)整法是將傾向評(píng)分或分層的賦值作為協(xié)變量直接引入模型中分析；傾向評(píng)分加權(quán)法是當(dāng)兩組研究對(duì)象的構(gòu)成比不同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化法原理將所得的傾向評(píng)分進(jìn)行加權(quán)，來(lái)達(dá)到使各混雜因素在各比較組中分布一致的目的。
2.1.2 實(shí)現(xiàn)方法 在實(shí)際工作中，傾向評(píng)分法需要在統(tǒng)計(jì)軟件中實(shí)現(xiàn)。常用的統(tǒng)計(jì)軟件SAS、SPSS、STATA 均可進(jìn)行傾向評(píng)分分析。由于目前的統(tǒng)計(jì)軟件中沒(méi)有固定的模塊進(jìn)行匹配的過(guò)程，需要在這些軟件中編制宏程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。采用某一模型估計(jì)傾向性評(píng)分值，如Logistic 回歸，Probit 回歸、數(shù)據(jù)挖掘中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、分類與回歸樹(shù)、Boosting 算法等。各種方法各有利弊，具體選擇時(shí)還需根據(jù)研究數(shù)據(jù)、研究目的以及所擁有的技術(shù)條件等具體情況而定，其中Logistic 回歸最常用。
2.1.3 局限性 較大依賴于選擇的協(xié)變量是否合適，不僅僅僅依據(jù)有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別來(lái)確定，更重要的是要結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行判斷，查閱既往文獻(xiàn)及咨詢相關(guān)專家；需要相對(duì)大樣本量（如：配對(duì)）；不能校正未知混雜因素；方法選擇缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。
2.2 好的比較效益研究準(zhǔn)則（good research forcomparative effectiveness，GRACE）指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員、研究人員、讀者和雜志編輯設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)觀察性比較效果研究的質(zhì)量，適用于新收集數(shù)據(jù)和/ 或現(xiàn)存數(shù)據(jù)的觀察性研究，適用于藥物、醫(yī)療器械、流程和復(fù)雜的臨床決策的觀察性研究；共11 個(gè)條目，評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)和分析時(shí)涉及的數(shù)據(jù)（6 條）和方法（5 條）；經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的信度和效度驗(yàn)證，有很強(qiáng)的敏感性和特異性，適用于篩選高質(zhì)量的觀察性比較效果研究。
七、真實(shí)世界研究的應(yīng)用場(chǎng)景
真實(shí)世界證據(jù)能夠?yàn)楫a(chǎn)品全生命周期評(píng)價(jià)決策提供證據(jù)基礎(chǔ)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家目前廣泛開(kāi)展相關(guān)應(yīng)用研究與立法，美國(guó)正穩(wěn)健開(kāi)發(fā)真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策相關(guān)政策體系，歐盟將真實(shí)世界證據(jù)發(fā)展與大數(shù)據(jù)緊密結(jié)合在一起。
1. 產(chǎn)品全生命周期開(kāi)發(fā)與監(jiān)測(cè)
RWE 貫穿藥物研發(fā)初期到上市的各個(gè)階段[1]。在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段 ( 藥物研發(fā)早期)，主要目的是深入了解市場(chǎng)，正確定位市場(chǎng)環(huán)境。這個(gè)階段開(kāi)展RWS 可以了解藥物相關(guān)治療領(lǐng)域的疾病負(fù)擔(dān)和未滿足的需求，進(jìn)行市場(chǎng)前景挖掘，如從RWD 數(shù)據(jù)庫(kù)中了解該疾病的患者分布情況及治療情況、已有治療產(chǎn)品信息。在上市申請(qǐng)階段和審評(píng)階段，RWE 有助于藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別，如制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、藥物警戒計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)管理最小化計(jì)劃等。一旦醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)持續(xù)監(jiān)測(cè)真實(shí)世界患者使用情況，以持續(xù)判斷藥械的風(fēng)險(xiǎn)效益情況，在這個(gè)階段，可通過(guò)大范圍收集患者使用情況，開(kāi)展真實(shí)世界中安全性及有效性監(jiān)測(cè)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行生命周期管理，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)估產(chǎn)品真實(shí)健康結(jié)果[7]，見(jiàn)圖10。
2. 臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行
RWS 對(duì)臨床問(wèn)題的研究，即運(yùn)用流行病學(xué)研究方法，在真實(shí)無(wú)偏倚或偏倚較少的人群中，對(duì)某種或某些干預(yù)措施( 包括病因、診斷、治療、預(yù)后及臨床預(yù)測(cè)等) 的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行研究。病因研究主要是研究危險(xiǎn)因素與疾病之間的關(guān)系，并研究引起人體發(fā)病的機(jī)制，如研究幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍的關(guān)系。診斷研究主要是研究某類新方法對(duì)特定疾病診斷的準(zhǔn)確度研究，以判斷新診斷方法的臨床價(jià)值。治療性研究主要是研究某類治療方案對(duì)特定疾病的療效及副作用研究。主要包括兩方面：①治療方案對(duì)特定疾病的療效研究；②治療方案的不良反應(yīng)研究。預(yù)后研究是對(duì)疾病發(fā)展的不同結(jié)局的可能性的預(yù)測(cè)以及與影響其預(yù)后的因素研究，主要包含三大類：①對(duì)疾病的預(yù)后狀況進(jìn)行客觀描述；②對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行研究；③對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究。臨床預(yù)測(cè)研究則是尋找出最佳的對(duì)疾病診斷或疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)指標(biāo)或癥狀等，主要包括診斷預(yù)測(cè)研究和預(yù)后預(yù)測(cè)研究。除上述研究外，RWS 也會(huì)涉及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等其它研究類型[8]。
八、總結(jié)
真實(shí)世界研究日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，真實(shí)世界研究作為一種研究理念，提出至今，日益得到認(rèn)可與共識(shí)，并逐漸運(yùn)用到臨床醫(yī)療決策領(lǐng)域。但對(duì)真實(shí)世界研究的認(rèn)識(shí)和理解一直存在誤區(qū)。這些問(wèn)題導(dǎo)致了真實(shí)世界研究證據(jù)的錯(cuò)誤使用——過(guò)度的依賴真實(shí)世界證據(jù)和錯(cuò)誤忽略真實(shí)世界證據(jù)并存。要解決這些問(wèn)題，需要清晰地認(rèn)識(shí)和正確理解真實(shí)世界研究的實(shí)質(zhì)，希望該手冊(cè)能夠幫助研究人員快速入門并解決臨床實(shí)際問(wèn)題。
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