腸道菌群是指人體胃腸道棲息的質(zhì)量與成人肝臟大致相當?shù)臄?shù)以萬億的微生物，據(jù)其對人體作用分為生理性細菌、條件致病菌和病原菌3類。腸道菌群涵蓋硬壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門等。隨著分子生物學、基因組學、生物信息分析技術(shù)、高通量測序技術(shù)的發(fā)展，人們對腸道菌群有了更深入的認識，發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病有關(guān)，與人體消化吸收、能量營養(yǎng)素代謝、免疫功能相關(guān)，腸道菌群的多樣性改變是一系列腸道功能紊亂、營養(yǎng)代謝和免疫疾病的特征。

腸道菌群個體差異大

腸道菌群數(shù)目十分龐大，許多細菌所占比例很小，而且仍有80%以上的微生物不為人所知。腸道細菌中約10%的種類呈現(xiàn)出晝夜性豐度的變化，腸道微生物可以影響食物對機體的影響，這可能是由于微生物產(chǎn)生不同的酶將同一種食物分解成不同的產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，當飲食在素食和肉食之間變化時，幾天時間就可以改變腸道菌群的構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律攝入酸奶獲取益生菌的女性大腦，在靜息狀態(tài)和對情感認知任務(wù)做出反應時腦功能都發(fā)生了改變。長期攝入酒精會使小腸細菌增加，和改變正常腸道菌群數(shù)量。致腸道生理功能受損，引起細菌及其內(nèi)毒素移位。總之，食物、藥物、環(huán)境因素的變化等均可影響人體腸道菌群的組成，包括多樣性和豐度的改變。

腸道菌群影響腫瘤的發(fā)生 

微生物通過影響基因組穩(wěn)定性、阻礙細胞凋亡和釋放細胞增殖信號來驅(qū)動轉(zhuǎn)化。為殺死競爭對手，許多細菌已經(jīng)進化出破壞DNA的機制。這些細菌防御因子會導致宿主突變事件的發(fā)生而促成癌變。部分微生物表達參與致癌途徑的蛋白質(zhì)，幽門螺桿菌1型致癌株表達細胞毒素相關(guān)基因A（CagA）蛋白并直接注入宿主細胞質(zhì)，調(diào)節(jié)β-catenin信號通路以驅(qū)動胃癌發(fā)生。CagA介導的β-catenin信號通路的激活導致參與細胞增殖、存活和遷移以及血管生成的基因上調(diào)。人類自然腔道的黏膜表面屏障允許宿主-微生物共生，但其須具備迅速修復和恢復局部微生態(tài)平衡的能力。當宿主的抵抗力或修復能力減弱時，會發(fā)生正常組織變性，若影響因素持續(xù)進行，一旦黏膜障礙被破壞則有可能產(chǎn)生惡變。胰腺癌組織中存在大量細菌，其作用就是使腫瘤細胞面受免疫系統(tǒng)的攻擊。腸道菌群多樣性減少后，明顯降低腫瘤患者的免疫功能。腸道菌群多樣性改變可能存在致癌效應，如腸道內(nèi)梭狀芽孢桿菌數(shù)量減少、桿菌及卟啉單胞菌屬增多就可能與直腸癌發(fā)生有關(guān)。而梭菌屬、產(chǎn)聚酮肽基因毒素大腸桿菌和產(chǎn)腸毒素型脆弱擬桿菌三種細菌增加小鼠患大腸癌的風險。

影響抗腫瘤治療的療效及副反應

腸道細菌的組成影響免疫治療藥物的療效。免疫檢查點抑制劑通過抑制受體與配體在腫瘤細胞上的相互作用，釋放T淋巴細胞介導的免疫應答。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者腸道微生物與腫瘤對PD-1抑制劑反應之間存在密切關(guān)系，腸道中豐富的嗜粘蛋白-艾克曼菌與治療的最佳臨床療效相關(guān)，抗PD-1療效好轉(zhuǎn)和穩(wěn)定的患者中，大部分患者腸道中可檢測到該菌種。將應用抗PD-1治療有效的患者的糞便菌群移植到用抗生素處理的小鼠中，發(fā)現(xiàn)其提高了抗腫瘤免疫治療的有效性。對PD-1抑制劑反應與腸道菌群多樣性呈正相關(guān)，應答者有較多的CD8+ T細胞，具有較強的系統(tǒng)免疫和抗腫瘤免疫力。完整的腸道微生態(tài)與免疫細胞在腫瘤部位的抗原處理和抗原表達增加有關(guān)。腸道微生物的多樣性和特征可以調(diào)節(jié)不同惡性腫瘤類型的患者對免疫檢查點抑制劑的反應。

腸道微生態(tài)在細胞毒藥物代謝中同樣起著重要的作用，影響了藥物的療效和毒性。研究發(fā)現(xiàn)，給腸道菌群紊亂的小鼠使用抗腫瘤免疫治療及化療藥物，藥物的效果明顯降低，而只有通過腸道細菌激活炎癥反應后抗腫瘤藥物才能夠最大地發(fā)揮效應。環(huán)磷酰胺損傷小腸上皮細胞，產(chǎn)生腸屏障破壞，致腸道微生物依賴的輔助性T細胞(TH)介導的抗腫瘤反應發(fā)生?？鼓[瘤治療的最佳反應需要完整的共生微生物群，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的髓系細胞功能來介導其抗腫瘤作用，研究認為，微生物群的失衡影響皮下腫瘤對鉑化療的反應性。限制伊立替康應用的重要原因是致命性腹瀉，研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物代謝產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶調(diào)節(jié)腸腔內(nèi)伊立替康生物活性形式的水平，從而影響伊立替康的毒性。動物實驗，給予口服細菌β-葡萄糖醛酸酶抑制劑可降低伊立替康小鼠模型的劑量限制毒性，且不影響腸道微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，放療過程中小鼠小腸和糞便菌群的豐度和多樣性均出現(xiàn)顯著性降低，放療顯著改變小鼠體內(nèi)微生物的組成種類。而研究認為，使用益生菌防護因盆腔接受放療而引起的放射性腸炎是一種安全、可行的方法。腸道微生態(tài)在放射治療中所擔當?shù)慕巧途唧w機制仍有待證實。

小結(jié)

人體腸道菌群失衡對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、藥物治療起重要作用，與能量營養(yǎng)素代謝、自身免疫系統(tǒng)的塑造及藥物代謝和療效存在密切的關(guān)聯(lián)。更深入的探索和挖掘有助于增進對腸道微生態(tài)的了解，為抗腫瘤治療提供更多可行性的方案。調(diào)控腸道菌群引起的免疫和炎癥反應，規(guī)避其誘發(fā)腫瘤和增強抗腫瘤藥物療效的作用，應是將來腫瘤預防和藥物治療領(lǐng)域的一種變革性創(chuàng)新，具有重大意義。