PMID: 33332783

DOI: 10.1097/TA.0000000000002975

    在美國，每年有近170萬TBI患者，其中27萬5千例需住院治療。住院患者中75%為輕度TBI，25%為中重度TBI。預(yù)防繼發(fā)性腦損傷（如腦血流中斷、炎性介質(zhì)、水腫和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放）對(duì)中重度TBI尤為重要。繼發(fā)性腦損傷致死的潛在病因是神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官功能障礙，似乎和交感神經(jīng)過度興奮相關(guān)。

    最常見的交感亢進(jìn)表現(xiàn)為陣發(fā)性交感風(fēng)暴（Paroxysmal sympathetic storms, PSS），是重癥TBI的嚴(yán)重并發(fā)癥，可表現(xiàn)為陣發(fā)性高熱、高血壓、心動(dòng)過速、躁動(dòng)、出汗、呼吸急促和肢體過伸。重癥TBI后交感系統(tǒng)過度興奮伴隨著中樞及外周兒茶酚胺釋放。隨著我們對(duì)TBI患者PSS病理生理學(xué)的深入了解，許多研究者講注意力集中在??受體阻滯劑（????）治療。交感神經(jīng)過度興奮的輕度表現(xiàn)為創(chuàng)傷后高熱（PTH），這也是PSS的重要組成部分，目前對(duì)這部分尚未被完全定義或徹底理解。PTH的治療需要多學(xué)科合作，并且需要權(quán)衡用藥以提高康復(fù)效果和預(yù)后。

重癥TBI患者的腦組織對(duì)體溫波動(dòng)極為敏感，PTH治療已用于減輕神經(jīng)元損傷，但TBI后的體溫控制仍存在挑戰(zhàn)。顱腦創(chuàng)傷診療指南并未嚴(yán)格以PTH作為治療目標(biāo)，治療PTH的臨床管理策略主要是基于臨床醫(yī)師個(gè)人診療經(jīng)驗(yàn)。??受體阻滯劑可通過阻斷??受體來抑制過度活躍的交感神經(jīng)放電，抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，可能有助于控制體溫，減輕繼發(fā)性腦損傷。本文的目的在于評(píng)估????治療TBI危重癥患者合并PTH時(shí)的療效。我們預(yù)期重癥TBI患者使用????可緩解PTH，改善預(yù)后。

回顧性隊(duì)列研究，分析MIMIC-III 1.4版數(shù)據(jù)庫（其納入BIDMC醫(yī)療中心2001-2008年病例數(shù)據(jù)，該中心有77個(gè)成人ICU，其中28個(gè)內(nèi)科ICU，25個(gè)外科ICU，16個(gè)心胸外科ICU，8個(gè)心內(nèi)科ICU）

入排標(biāo)準(zhǔn)

1）入選標(biāo)準(zhǔn)：≥18成人TBI患者（頭部AIS評(píng)分≥3分，其他非頭顱部位AIS<2分），ICU住院時(shí)間≥48h。

2）PTH定義：至少一次發(fā)熱T>38.3℃且病原學(xué)檢查陰性（包括血、尿和支氣管肺泡灌洗液），使用38.3℃作為發(fā)熱閾值是以為你大部分研究認(rèn)為該溫度對(duì)于TBI患者特異性較好。

3）排除標(biāo)準(zhǔn)：ICU住院時(shí)間短，短時(shí)間內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)到普通病房；所有接受有創(chuàng)/無創(chuàng)的降溫治療，或放棄生命支持的患者（會(huì)影響????的預(yù)期結(jié)果）；長(zhǎng)期服用或受傷前用????；ICU住院期間病原學(xué)培養(yǎng)陽性者。

患者分組

分2組，一組ICU期間至少用過1次????；另一組從沒用過????

采集數(shù)據(jù)

1）人口學(xué)資料（年齡、性別、種族、醫(yī)保情況）、受傷參數(shù)（受傷機(jī)制如鈍挫傷、開放性損傷，損傷嚴(yán)重程度評(píng)分ISS、身體各部位簡(jiǎn)化損傷嚴(yán)重度評(píng)分AIS）；

2）入急診室生命體征參數(shù)（如收縮壓SBP、心率HR、飲酒或吸毒史、意識(shí)喪失、GCS評(píng)估神經(jīng)功能狀態(tài)），急診室氣管插管、機(jī)械通氣情況及時(shí)間；

3）CT檢查記錄顱內(nèi)出血ICH的類型；

4）合并癥（冠心病、糖尿病、高血壓HTH、外周血管性疾病、COPD、慢性腎臟病、充血性心力衰竭）、顱腦手術(shù)史（開顱手術(shù)、去骨瓣減壓術(shù)、腦室外引流EVD）、

5）用藥：記錄????平均劑量、劑量中位數(shù)、服用第一劑????的平均時(shí)間、療程中位數(shù)，同步記錄ICP升高、TBI、PTH的其他內(nèi)科治療（包括對(duì)乙酰氨基酚、可樂定、苯海拉明、勞拉西泮、安定、咪達(dá)唑侖、甘露醇、高滲鹽水、曲唑酮）

預(yù)后

1）主要結(jié)果：發(fā)熱次數(shù)，熱峰、發(fā)熱間隔；

2）次要結(jié)果：ICU住院時(shí)間（LOS）、出院時(shí)GCS、轉(zhuǎn)特殊護(hù)理院（SNF）情況、病死率

      4286符合入組標(biāo)準(zhǔn)，1544例TBI發(fā)生PTH，其中772人用????治療，772例沒有治療。????的中位劑量為25mg（10-50mg），平均給藥次數(shù)為4.0±3.5次，接受首劑的平均時(shí)間為21.3±14.7h，治療時(shí)間中位數(shù)2天（1-4天）。

    整體上，平均年齡63.4±15.4歲，56.2%為男性，80%為白種人。大部分（55%）患者有醫(yī)保，31.1%有私人保險(xiǎn)。

     入院的生命體征中，大部分患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定平均SBP131±13.8mmHg，HR 84.6±10.8次/分；大部分患者有神經(jīng)功能缺損、意識(shí)障礙。GCS中位數(shù)9分（8-10分），大部分（64.3%）患者為中度TBI，25%為嚴(yán)重TBI。入院時(shí)有飲酒史13.1%，吸毒史4.4%。大部分為鈍挫傷（81.8%），ISS評(píng)分10分（9-16分），33%都存在意識(shí)障礙。頭部AIS評(píng)分中位數(shù)為3分（3-4分），沒有顱外損傷或顱外AIS評(píng)分低。大部分（65.2%）患者需要呼吸機(jī)輔助通氣，其中49%在急診氣管插管。

    TBIs患者影像學(xué)檢查：硬膜下血腫53.5%，蛛網(wǎng)膜下腔出血22.8%，和/或硬膜外血腫22.8%。30.7%患者合并顱骨骨折，

神經(jīng)外科干預(yù)：8.9%行EVD，6.8%行去骨瓣減壓，4.2%行開顱手術(shù)。

合并癥：58%合并高血壓病、21.8%有COPD

    用于控制ICP、TBI及PTH治療的藥物中最常見的是對(duì)乙酰氨基酚（100%）、勞拉西泮（71.3%）、甘露醇（65.3%）。

圖1. DEX組和non-DEX組患者基線基本一致

主要結(jié)果：

    相比不適用????，使用????組患者：發(fā)熱次數(shù)更少(8 [4–12] vs. 12 [8–16]; p = 0.003)、熱峰更低(38.0°C [37.6–38.5] vs. 38.5°C[37.9–38.6]; p = 0.025)、兩側(cè)發(fā)熱間隔更長(zhǎng)(3 [2–5]小時(shí) vs. 1 [0–3] 小時(shí); p = 0.013) ，見表2.。

次要結(jié)果：

    使用????組患者相比不使用????并沒有縮短ICU住院時(shí)間，出院時(shí)轉(zhuǎn)特殊護(hù)理院比例沒有下降（40.2% vs. 41.1%;p = 0.717)，出院時(shí)GCS評(píng)分沒有差異 (11 vs. 11; p = 0.872)，病死率也沒有差異(38.8% vs. 39.1%; p = 0.917) 。未使用甘露醇時(shí)主要結(jié)果和次要結(jié)果均同前，見表3.。

    對(duì)于頭部AIS評(píng)分4分和AIS評(píng)分5分患者預(yù)后進(jìn)行單因素分析顯示，各個(gè)嚴(yán)重?fù)p傷嚴(yán)重程度組患者中，使用????時(shí)患者發(fā)熱次數(shù)更低(p = 0.002, p = 0.001)、熱峰更低(p = 0.021、p = 0.016)、兩側(cè)發(fā)熱間隔更長(zhǎng)(p = 0.032、p = 0.015),、ICU住院時(shí)間更短(p = 0.029、p = 0.013)、出院GCS評(píng)分更高(p = 0.041、p = 0.037)、病死率更低(p = 0.003、p = 0.001)，見表4.。

    使用????患者中，60%用普萘洛爾、25%用美托洛爾、15%用阿替洛爾。????的亞組線性回歸分析顯示普萘洛爾在減少發(fā)熱次數(shù)（p=0.013）和降低熱峰（p=0.021）優(yōu)于美托洛爾和阿替洛爾。3種????藥物延長(zhǎng)發(fā)熱間隔時(shí)間上沒有差異（p=0.582），見表5.。

    對(duì)頭部AIS評(píng)分4分和5分的患者進(jìn)行不同藥物亞組分析顯示普萘洛爾在減少發(fā)熱次數(shù)（p=0.006 和p = 0.004)）、降低熱峰(p = 0.019和 p = 0.017)、延長(zhǎng)發(fā)熱間隔時(shí)間均優(yōu)于美托洛爾和阿替洛爾(p = 0.039和p = 0.042)，見表6.。

使用ββ改善PSS，減少TBI患者二次損傷的理論基礎(chǔ)：

    嚴(yán)重顱腦損傷和兒茶酚胺風(fēng)暴密切相關(guān)，也常被稱作PSS。高腎上腺素能激活可致不可逆的繼發(fā)性腦損傷，誘發(fā)其他臟器功能不全，最明顯的是心血管、呼吸及炎癥系統(tǒng)。原發(fā)性顱腦損傷后的炎癥破壞血腦屏障，兒茶酚胺誘可誘發(fā)腦血管收縮障礙導(dǎo)致腦缺血缺氧。在臨床重癥監(jiān)護(hù)中，對(duì)于嚴(yán)重TBI患者推薦連續(xù)監(jiān)測(cè)患者核心體溫。PTH并不少見，會(huì)引起繼發(fā)腦損傷導(dǎo)致預(yù)后不良。本研究探討了重度TBI患者引導(dǎo)性使用ββ可使患者保持正常體溫或降低過高體溫，進(jìn)而減輕繼發(fā)性顱腦損傷。

普萘洛爾是治療PTH的首選ββ：

    普萘洛爾是脂溶性，能更好地透過血腦屏障，且普萘洛爾是非選擇的ββ，可通過降低兒茶酚胺對(duì)中樞、外周和心臟受體作用，有效降低循環(huán)中的兒茶酚胺，從而降低靜息代謝率。因此，相比另外兩種ββ，普萘洛爾顯示了更好的中樞和外周作用。

    ββ通過降低發(fā)熱頻率，延長(zhǎng)兩次發(fā)熱間隔的時(shí)間，并降低熱峰來減弱PTH。TBI越嚴(yán)重，ββ對(duì)預(yù)后改善作用越明顯。ββ有望成為一種潛在的治療方法。