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陳根:化腫瘤不可治為可治,只需要讓T細(xì)胞短暫休息

 陳根談科技 2021-04-10

/陳根

T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中最為重要的免疫細(xì)胞,在細(xì)胞免疫及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中,占有核心地位。T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的重要組分和效應(yīng)細(xì)胞,在抵抗細(xì)菌病毒等外來病原體和殺傷癌細(xì)胞等方面扮演著不可或缺的重要角色。

T細(xì)胞中,一種被稱為CAR的嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor)T細(xì)胞簡(jiǎn)稱為CAR-細(xì)胞 更是為個(gè)性化癌癥治療做出巨大貢獻(xiàn)

  

基于CAR-細(xì)胞嵌合抗原受體(CART細(xì)胞療法,通過對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造以表達(dá)結(jié)合腫瘤抗原的合成受體,然后將CAR-T細(xì)胞擴(kuò)展用于臨床,并將其輸注回患者體內(nèi)以攻擊并破壞化療耐藥性癌癥。B細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療中觀察到顯著的臨床反應(yīng)和高完全緩解率。

盡管目前CAR-T療法在血液腫瘤方面的治療效果顯著,然而,由于受到T細(xì)胞耗竭(T Cell Exhaustion)的限制,進(jìn)入實(shí)體瘤的T細(xì)胞無法完全消滅癌細(xì)胞。

事實(shí)上,對(duì)于慢性感染和癌癥病人,T細(xì)胞都會(huì)受到抗原持續(xù)刺激,細(xì)胞記憶不能有效地發(fā)育分化,T細(xì)胞變得精疲力竭,稱之為T細(xì)胞耗竭(Tex)。Tex細(xì)胞在功能上有別于TeffTmem,其特點(diǎn)是效應(yīng)功能喪失,抑制性受體(IRS)表達(dá)增高且持續(xù),表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變,代謝方式改變。

T細(xì)胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。現(xiàn)在,斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員稱,他們通過藥物短暫阻斷TCR信號(hào)的過度激活,T細(xì)胞得以短暫休息,就能夠逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞耗竭表型,重振CAR-T細(xì)胞活力,從而表現(xiàn)出更持久的抗腫瘤的功能,增強(qiáng)其抗腫瘤的能力。

具體來說,當(dāng)前普遍認(rèn)為,T細(xì)胞衰竭是表觀遺傳學(xué)上的固有狀態(tài),逆轉(zhuǎn)潛力有限。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Crystal Mackall 等人在研究中發(fā)現(xiàn),持續(xù)刺激細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳學(xué)的變化,這意味著,T細(xì)胞耗竭應(yīng)該可以逆轉(zhuǎn)。

基于此,研究團(tuán)隊(duì)首先通過在CAR蛋白中插入一段蛋白序列,使之可以被快速降解,而Shield-1藥物則能夠穩(wěn)定CAR蛋白,恢復(fù)CAR信號(hào),通過這種方法,就能夠人為操控CAR信號(hào)的開和關(guān)。

隨后,研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了小分子調(diào)節(jié)開關(guān)和使用達(dá)沙替尼(一種臨床上可利用的酪氨酸激酶抑制劑,該抑制劑可逆地抑制基本的近端CAR信號(hào)激酶)來調(diào)控CAR-T細(xì)胞,使CAR-T細(xì)胞在耗竭前,或細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭相關(guān)表觀遺傳學(xué)特征后誘導(dǎo)其休息,觀察表觀遺傳學(xué)的變化。

研究結(jié)果表明,耗竭前的CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)休息后,能夠從耗竭轉(zhuǎn)向記憶樣狀態(tài)。在已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭特征的CAR-T細(xì)胞中,誘導(dǎo)休息4天即可逆轉(zhuǎn)耗竭表型,并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄重編程和整體表觀遺傳重構(gòu),使其與健康的、未耗竭的對(duì)照組相似。也就是說,耗竭的CAR-T細(xì)胞經(jīng)過休息,顯示出抗腫瘤功能的恢復(fù)。

可以說,短暫阻斷CAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過防止CAR-T細(xì)胞耗竭,來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的適應(yīng)性,并能在臨床增強(qiáng)治療功效這對(duì)于過去T細(xì)胞功能耗竭,成為無能的T細(xì)胞,以至于免疫逃逸無疑是一重要發(fā)現(xiàn),或?qū)椭嗟陌┌Y患者得以順利進(jìn)行嵌合抗原受體(CART細(xì)胞療法。

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