文/陳根

T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中最為重要的免疫細(xì)胞，在細(xì)胞免疫及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中，占有核心地位。T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的重要組分和效應(yīng)細(xì)胞，在抵抗細(xì)菌病毒等外來病原體和殺傷癌細(xì)胞等方面扮演著不可或缺的重要角色。

在T細(xì)胞中，一種被稱為CAR的嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor)T細(xì)胞（簡(jiǎn)稱為CAR-T 細(xì)胞） 更是為個(gè)性化癌癥治療做出巨大貢獻(xiàn)。

基于CAR-T 細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，通過對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造以表達(dá)結(jié)合腫瘤抗原的合成受體，然后將CAR-T細(xì)胞擴(kuò)展用于臨床，并將其輸注回患者體內(nèi)以攻擊并破壞化療耐藥性癌癥。在B細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞治療中，就觀察到顯著的臨床反應(yīng)和高完全緩解率。

盡管目前CAR-T療法在血液腫瘤方面的治療效果顯著，然而，由于受到T細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）的限制，進(jìn)入實(shí)體瘤的T細(xì)胞無法完全消滅癌細(xì)胞。

事實(shí)上，對(duì)于慢性感染和癌癥病人，T細(xì)胞都會(huì)受到抗原持續(xù)刺激，細(xì)胞記憶不能有效地發(fā)育分化，T細(xì)胞變得精疲力竭，稱之為T細(xì)胞耗竭（Tex）。Tex細(xì)胞在功能上有別于Teff和Tmem，其特點(diǎn)是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體(IRS)表達(dá)增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。

T細(xì)胞衰竭就是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員稱，他們通過藥物短暫阻斷TCR信號(hào)的過度激活，讓T細(xì)胞得以短暫休息，就能夠逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞耗竭表型，重振CAR-T細(xì)胞活力，從而表現(xiàn)出更持久的抗腫瘤的功能，增強(qiáng)其抗腫瘤的能力。

具體來說，當(dāng)前普遍認(rèn)為，T細(xì)胞衰竭是表觀遺傳學(xué)上的固有狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)潛力有限。而斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Crystal Mackall 等人在研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)刺激細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳學(xué)的變化，這意味著，T細(xì)胞耗竭應(yīng)該可以逆轉(zhuǎn)。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)首先通過在CAR蛋白中插入一段蛋白序列，使之可以被快速降解，而Shield-1藥物則能夠穩(wěn)定CAR蛋白，恢復(fù)CAR信號(hào)，通過這種方法，就能夠人為操控CAR信號(hào)的開和關(guān)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了小分子調(diào)節(jié)開關(guān)和使用達(dá)沙替尼（一種臨床上可利用的酪氨酸激酶抑制劑，該抑制劑可逆地抑制基本的近端CAR信號(hào)激酶）來調(diào)控CAR-T細(xì)胞，使CAR-T細(xì)胞在耗竭前，或細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭相關(guān)表觀遺傳學(xué)特征后誘導(dǎo)其休息，觀察表觀遺傳學(xué)的變化。

研究結(jié)果表明，耗竭前的CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)休息后，能夠從耗竭轉(zhuǎn)向記憶樣狀態(tài)。在已經(jīng)表現(xiàn)出耗竭特征的CAR-T細(xì)胞中，誘導(dǎo)休息4天即可逆轉(zhuǎn)耗竭表型，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄重編程和整體表觀遺傳重構(gòu)，使其與健康的、未耗竭的對(duì)照組相似。也就是說，耗竭的CAR-T細(xì)胞經(jīng)過休息，顯示出了抗腫瘤功能的恢復(fù)。

可以說，短暫阻斷CAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過防止CAR-T細(xì)胞耗竭，來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的適應(yīng)性，并能在臨床增強(qiáng)治療功效。這對(duì)于過去T細(xì)胞功能耗竭，成為無能的T細(xì)胞，以至于免疫逃逸無疑是一重要發(fā)現(xiàn)，或?qū)椭嗟陌┌Y患者得以順利進(jìn)行嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法。