腫瘤的耐藥一直是癌癥治療中的大問題，癌細(xì)胞在抗腫瘤藥物的作用下發(fā)生自然選擇，產(chǎn)生耐藥性，突破藥物的壓制。腫瘤的化療和靶向治療，都比較容易出現(xiàn)腫瘤耐藥的問題。比如說肺癌中常用的EGFR抑制劑，各大醫(yī)藥公司為了解決它的耐藥問題，已經(jīng)開發(fā)出了三代不同的藥物。再加上科學(xué)的排兵布陣，先用什么藥物，耐藥后再換哪種藥，不少患者都能生存超過5年，達到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。即使各種靶向藥都耐藥后，部分患者還可以從免疫治療中獲益，參考：EGFR耐藥，PD-1抑制劑聯(lián)合化療創(chuàng)造驚艷療效免疫治療在最開始的時候經(jīng)常就是這樣的守門員角色，在其他藥物治療失敗之后再去搏一把。畢竟免疫治療有效率說不上很高，但起效的患者常常能長期獲益。比如說第一種免疫檢查點抑制劑，靶向CTLA-4的伊匹單抗，治療黑色素瘤的生存率從第三年開始就一直維持在21%左右，直到第10年也沒有顯著下降[1]。也就是說這1/5左右的患者，可以認(rèn)為完全治愈了，不用去擔(dān)心癌癥的耐藥和復(fù)發(fā)。PD-1抑制劑也有類似的趨勢[2]。接受伊匹單抗治療的黑色素瘤患者，生存率在3年后穩(wěn)定
不過免疫治療也并非與耐藥絕緣。刨去本就對治療無反應(yīng)的原發(fā)性耐藥患者不談，也還有15%~35%的患者會在PD-1治療起效后出現(xiàn)腫瘤的耐藥和進展[3]。癌細(xì)胞獲得對免疫治療的耐藥性的途徑有很多，比如降低腫瘤抗原的表達呈遞、表達其它免疫檢查點分子、招募更多的免疫抑制細(xì)胞、分泌PD-L1片段截獲PD-L1抗體等等[4,5]。免疫治療耐藥后又該怎么辦呢？CMP-001是一種人工合成的類病毒顆粒，將其注射進腫瘤可以激活腫瘤中負(fù)責(zé)呈遞抗原的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，更好地把抗原呈遞給殺傷腫瘤的T細(xì)胞。在一項I期臨床研究中，CMP-001聯(lián)合PD-1抗體Keytruda治療PD-1耐藥的晚期黑色素瘤患者，獲得了24%的客觀反應(yīng)率[6]。被腫瘤利用的免疫檢查點分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，對靶向這些免疫檢查點的治療耐藥的患者，可能對靶向其它免疫檢查點的治療有反應(yīng)。Siglec-15是一種作用與PD-1類似的免疫檢查點分子，表達與PD-L1互不影響。在一項I期研究中，靶向siglec-15的抗體NC318治療了10位對PD-1治療無反應(yīng)或耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者，1位患者腫瘤完全消失，1位部分緩解，3位腫瘤穩(wěn)定[7]。腫瘤中的巨噬細(xì)胞具有兩面性，M1型的巨噬細(xì)胞可以促進抗腫瘤免疫，而M2型的巨噬細(xì)胞則抑制抗腫瘤免疫。多靶點藥物sitravatinib具有誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成M1型的功能，還能降低腫瘤中Treg和骨髓源性抑制細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，對腫瘤微環(huán)境的改善也有作用。一項II期研究中，22位對鉑類化療和PD-1免疫治療耐藥的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治療，1人完全緩解，5人部分緩解，有效率27.27%，疾病控制率達95%[8]。很多研究指出，大劑量的廣譜抗生素會讓免疫治療的效果大打折扣，原因就在于大劑量抗生素破壞了患者的腸道菌群。那把有益的腸道菌移植給接受免疫治療的患者，理應(yīng)能增強免疫治療的效果。以色列特拉維夫大學(xué)的科學(xué)家就將2位接受PD-1治療后完全緩解的患者的糞便，移植給了10位免疫治療無效的晚期黑色素瘤患者，并繼續(xù)使用PD-1抗體Opdivo。10人中，1人的腫瘤完全緩解，2人的腫瘤明顯縮小[9]。前面那些破解免疫治療耐藥的方法，大多還停留在I期或II期臨床階段，而抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enfortumab vedotin是通過了III期臨床，登上頂級期刊NEJM的，證據(jù)強度不可同日而語。Enfortumab vedotin由兩部分組成。單抗Enfortumab可以結(jié)合膀胱癌標(biāo)志物nectin-4，負(fù)責(zé)靶向，把細(xì)胞毒性藥物vedotin帶到腫瘤處，殺傷腫瘤。Enfortumab vedotin中，抗體Enfortumab把藥物vedotin帶入靶細(xì)胞
此次試驗中[10]，研究人員招募了608名接受過鉑類化療和PD-(L)1抑制劑免疫治療而又出現(xiàn)進展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治療，307人接受紫杉醇或長春氟寧化療。中位隨訪11.1個月后，Enfortumab vedotin組的中位總生存期達到了12.88個月，相比化療組的8.97個月顯著增長，死亡風(fēng)險降低了30%，無進展生存期也更長。而不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組中相似，3級以上的不良反應(yīng)發(fā)生率也相似。
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