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自1906年以來，研究人員已經(jīng)知道淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的病因之一。這些斑塊是頑固的粘性沉積物，在我們的大腦中堆積，含有一種叫做β淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)一直是許多研究的焦點(diǎn)，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于它的作用和它如何導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的知識(shí)。 β淀粉樣蛋白首先攻擊我們神經(jīng)細(xì)胞之間的通訊網(wǎng)絡(luò)(稱為突觸)，然后使神經(jīng)細(xì)胞窒息。淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷是導(dǎo)致阿爾茨海默病癥狀的原因之一。目前，還沒有藥物可以改變淀粉樣斑塊在大腦中積累的數(shù)量，或阻止這種積累的發(fā)生。 淀粉樣蛋白來自一種叫做淀粉樣前體蛋白(APP)的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)存在于我們的全身，而不僅僅是我們的大腦。APP蛋白家族參與了許多生物功能，包括制造其他蛋白質(zhì)、控制神經(jīng)細(xì)胞之間的通訊等。 然而，當(dāng)更大的APP分子被人體分割成更小的碎片時(shí)，它們可以采取兩條路徑。其中一種途徑與疾病無關(guān)，而另一種途徑已被證明會(huì)提高β淀粉樣蛋白水平。如果我們研究導(dǎo)致阿爾茨海默病的途徑，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種被稱為γ分泌酶的酶在將APP轉(zhuǎn)化為β淀粉樣蛋白的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 科學(xué)家們花了很長時(shí)間試圖瞄準(zhǔn)分泌酶，以阻止產(chǎn)生斑塊的β淀粉樣蛋白的粘性堆積。但是，研究人員在抑制γ分泌酶作用上做的工作在很大程度上失敗了，一些試驗(yàn)表明，對(duì)其抑制會(huì)增加大腦功能衰退的速度。 實(shí)驗(yàn)分子 然而，最近的一項(xiàng)研究采用了與過去不同的方法。他們的目標(biāo)不是關(guān)閉γ分泌酶，而是試圖降低它的活動(dòng)。為了做到這一點(diǎn)，研究人員需要產(chǎn)生新的分子來改變伽馬分泌酶的活性，并提供保護(hù)防止β淀粉樣蛋白沉積在大腦中積累。 研究小組生成了三種有趣的化合物，它們在非常低的濃度下就能起效——這對(duì)制造新藥至關(guān)重要。然后，研究人員將這些化合物中的一種帶入老年癡呆癥的動(dòng)物模型中進(jìn)行測試。 為了做到這一點(diǎn)，他們使用了一些被改造成可以產(chǎn)生更多的β淀粉樣蛋白的小鼠，從而顯示出一些阿爾茨海默氏病的跡象。小鼠在三個(gè)月的時(shí)間里每天服用這種化合物。結(jié)果是大腦中的β淀粉樣蛋白減少了一半。盡管其他研究在動(dòng)物模型中也得出了類似的結(jié)果，但這項(xiàng)研究的結(jié)果意義重大，因?yàn)檫@種化合物不僅可以用于治療癡呆，還可以預(yù)防它。 他們還注意到，用這種分子處理過的老鼠大腦發(fā)生了其他變化。這種分子抑制了大腦免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)。盡管這些細(xì)胞對(duì)大腦健康很重要，但當(dāng)它們過度活躍時(shí)也會(huì)有害——阿爾茨海默氏癥就是如此。這表明該藥物的好處可能是雙重的。 下一步是什么？ 為了將這種化合物應(yīng)用于癡呆癥患者，下一步即是進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)。這一步也往往是實(shí)驗(yàn)室工作的結(jié)論不能起效的地方。 盡管研究人員已經(jīng)做了大量的研究，讓這種化合物有成功的機(jī)會(huì)，但針對(duì)我們大腦的藥物的成功率僅約為6%。先前的γ分泌酶調(diào)節(jié)劑由于參與者報(bào)告的不良反應(yīng)沒有進(jìn)展成為藥物。 但這項(xiàng)研究中試驗(yàn)的分子具有更強(qiáng)的效力優(yōu)勢，這最終導(dǎo)致對(duì)使用者產(chǎn)生影響所需的分子更少。如果它進(jìn)入臨床試驗(yàn)，研究人員將尋找各種證據(jù)來證明一個(gè)積極的結(jié)果，比如它是否改善了一個(gè)人的記憶測試表現(xiàn)。試驗(yàn)還可能涉及大腦掃描，以監(jiān)測大腦結(jié)構(gòu)變化，跟蹤大腦中的β淀粉樣蛋白沉積。 雖然從實(shí)驗(yàn)室到臨床的過渡中許多分子沒有達(dá)到預(yù)期，但這種分子未來發(fā)展的跡象是積極的，它確實(shí)為試驗(yàn)分子添加了一種新的選擇，這是研究人員繼續(xù)為老年癡呆癥患者和等待診斷的人尋求療法和預(yù)防措施的必要條件。（生物谷Bioon.com） 參考文獻(xiàn)： Kevin D. Rynearson, Moorthi Ponnusamy, Olga Prikhodko. et al. Preclinical validation of a potent γ-secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention. J Exp Med 5 April 2021; 218 (4): e20202560. doi: https:///10.1084/jem.20202560 Müller, U., Deller, T. & Korte, M. Not just amyloid: physiological functions of the amyloid precursor protein family. Nat Rev Neurosci 18, 281–298 (2017). https:///10.1038/nrn.2017.29 Karran E, Mercken M, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(9):698-712. Published 2011 Aug 19. doi:10.1038/nrd3505 Zhang YW, Thompson R, Zhang H, Xu H. APP processing in Alzheimer's disease. Mol Brain. 2011;4:3. Published 2011 Jan 7. doi:10.1186/1756-6606-4-3 Doody RS, Raman R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2013;369(4):341-350. doi:10.1056/NEJMoa1210951 Panza F, Frisardi V, Imbimbo BP, et al. REVIEW: γ-Secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease: The current state. CNS Neurosci Ther. 2010;16(5):272-284. doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00164.x Study: CNS drugs have lower regulatory success rate, take longer to develop https://www./articles/17469 Tartaglia MC, Rosen HJ, Miller BL. Neuroimaging in dementia. Neurotherapeutics. 2011;8(1):82-92. doi:10.1007/s13311-010-0012-2 Kolanko MA, Win Z, Loreto F, et al. Amyloid PET imaging in clinical practice. Practical Neurology 2020;20:451-462.
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