阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)是老年癡呆最常見(jiàn)的類型，是一種嚴(yán)重?fù)p害患者記憶和認(rèn)知功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2018年全球約有5000萬(wàn)阿爾茨海默氏病患者，到2050年將達(dá)到1.52億，阿爾茲海默病在世界范圍內(nèi)，給社會(huì)造成巨大的健康風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而目前尚無(wú)明確有效的根治方法。

在團(tuán)隊(duì)過(guò)去進(jìn)行的研究中，已經(jīng)證實(shí)人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(hucMSC)在AD小鼠模型中可以有效減輕腦內(nèi)淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)的異常沉積并且緩解其神經(jīng)炎癥反應(yīng)。然而，hucMSC在臨床應(yīng)用中，具有運(yùn)輸難度大、難以保持其生物學(xué)活性、其作用成分量化困難等局限性，因此，需要尋找一種可以模仿hucMSC功能同時(shí)規(guī)避其局限性的有效“脫細(xì)胞”治療方法。

干細(xì)胞外泌體治療AD帶來(lái)新的研究進(jìn)展

近年來(lái)，外泌體作為一個(gè)新型細(xì)胞外囊泡進(jìn)入人們視野，由于其攜帶多種生物學(xué)活性物質(zhì)且具有細(xì)胞間交流功能，科學(xué)家們預(yù)測(cè)，外泌體可能會(huì)成為理想的“脫細(xì)胞”治療手段。大批研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(hucMSC-exosomes)由于具有特殊的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征，因而參與了多種疾病的發(fā)生、進(jìn)程以及臨床治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療AD的優(yōu)勢(shì)性

1、傳遞細(xì)胞源重要介質(zhì)：HucMSC可以攜帶和傳遞人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的重要的信號(hào)分子，如RNA、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)等。

2、來(lái)源豐富、免疫調(diào)節(jié)：可以與來(lái)源于不同組織、器官的細(xì)胞形成細(xì)胞間信息傳遞系統(tǒng)，在增殖分化、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激等途徑發(fā)揮重要作用。

3、分泌營(yíng)養(yǎng)因子：干細(xì)胞可分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、NT-3 等促進(jìn)細(xì)胞存活，增加突觸連接，改善認(rèn)知功能；

4、方便運(yùn)輸：在臨床應(yīng)用中，hucMSC-exosomes除具有人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞所有優(yōu)勢(shì)外，還可以規(guī)避其臨床應(yīng)用中的局限性。HucMSC-exosomes易于量化、儲(chǔ)存和運(yùn)輸。

5、信息傳遞：hucMSC-exosomes被證實(shí)可以通過(guò)血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)，實(shí)現(xiàn)外周循環(huán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞間信息傳遞。

臨床研究：

目的

1.對(duì)app/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行hucMSC-exosomes尾靜脈注射，觀察hucMSC-exosomes對(duì)小鼠認(rèn)知功能和腦內(nèi)Aβ沉積的改善作用。

2.HucMSC-exosomes是否能通過(guò)改善神經(jīng)炎癥，從而促進(jìn)Aβ的清除，發(fā)揮對(duì)AD的治療作用。

3.hucMSC-exosomes是否能通過(guò)改善氧化應(yīng)激損傷，從而減少Aβ生成，發(fā)揮對(duì)AD治療作用。

實(shí)驗(yàn)方法

為探究hucMSC-exosomes對(duì)AD動(dòng)物模型的治療作用，將6-7月齡app/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠分為hucMSC-exosomes注射組和對(duì)照組，注射組給予hucMSC-exosomes尾靜脈注射（30μg/只），對(duì)照組給予同體積對(duì)照組溶液（100μl/只），每?jī)尚瞧谧⑸湟淮危B續(xù)注射四次后。

為進(jìn)一步探究hucMSC-exosomes是否可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，體外培養(yǎng)BV2細(xì)胞，并用Aβ處理形成AD小膠質(zhì)細(xì)胞模型，分為hucMSC-exosomes治療組和對(duì)照組。

為進(jìn)一步探究hucMSC-exosomes在體外對(duì)神經(jīng)細(xì)胞AD模型氧化應(yīng)激的改善作用，采用Aβ處理的SH-SY5Y細(xì)胞，分為hucMSC-exosomes治療組、對(duì)照組和空白對(duì)照組。

結(jié)果：

術(shù)后7-14天的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.HucMSC-exosomes可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，促進(jìn)Aβ的清除照組增加。以上結(jié)果表明，hucMSC-exosomes尾靜脈注射促進(jìn)了小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞替代激活，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，減輕神經(jīng)炎癥。

2.HucMSC-exosomes在體內(nèi)外均可改善AD氧化應(yīng)激，減少Aβ的生成

結(jié)論：

1.HucMSC-exosomes尾靜脈注射可以改善AD小鼠認(rèn)知功能，降低AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積和可溶性Aβ水平。

2.HucMSC-exosomes在體內(nèi)外均可以改善AD氧化應(yīng)激損傷，提高細(xì)胞活力，降低AD小鼠腦內(nèi)AβPP分解酶(BACE1)的含量，減少Aβ生成。

3.HucMSC-exosomes可以在體內(nèi)外抑制神經(jīng)炎癥，并且促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞替代激活，發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)提高AD小鼠腦內(nèi)Aβ水解酶NEP、IDE含量，促進(jìn)Aβ的降解，從而減少腦內(nèi)Aβ含量。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2021（第五屆）外泌體與疾病研討會(huì)

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