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來(lái)源：肺癌標(biāo)志物高峰論壇 嘉賓：周彩存、趙征、蘇海川、楊農(nóng)、張紅梅、姚煜 免疫治療時(shí)代的來(lái)臨徹底顛覆了晚期癌癥患者的命運(yùn)，開啟了有著無(wú)限希望的長(zhǎng)生存大門。2020年4月7日，帕博利珠單抗取得優(yōu)先審批權(quán)，其中優(yōu)先通過(guò)審批的適應(yīng)癥為：具有高組織腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)≥10個(gè)突變/兆堿基(使用FDA指定的檢測(cè))的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。借此次肺癌標(biāo)志物高峰論壇，諸位大咖共聚云端，闊談肺癌腫瘤標(biāo)志物的最新進(jìn)展，接下來(lái)我們一同回顧來(lái)自諸位專家的精彩討論內(nèi)容。 此次適應(yīng)癥中，高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）作為指導(dǎo)帕博利珠單抗單藥用于不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的指標(biāo)。但是為什么TMB與其他藥物沒(méi)有相關(guān)性呢，如阿替利珠單抗新輔助單藥治療、帕博利珠單抗+化療、CheckMate-227研究中的雙免疫治療等？ 周彩存教授：實(shí)際上歐洲最早納入22例患者的新輔助治療研究中顯示，TMB與療效有相關(guān)性。后續(xù)羅氏開展了一項(xiàng)納入100例患者的研究，其中70余例患者接受了輔助治療，但研究結(jié)果顯示與TMB沒(méi)有明顯相關(guān)性，究竟是樣本，還是平臺(tái)等原因?qū)е逻@樣的結(jié)果，我們?nèi)耘f不得而知，但值得我們繼續(xù)探索。免疫聯(lián)合化療與TMB沒(méi)有相關(guān)性的原因，可能與化療沒(méi)有分子標(biāo)記物有關(guān)，當(dāng)免疫與化療聯(lián)合時(shí)，作用機(jī)理也變得更為復(fù)雜，因此效能檢測(cè)時(shí)未必能夠找到相關(guān)性。而TMB目前存在一個(gè)最大的問(wèn)題就是它的計(jì)算方法，首先相同的TMB內(nèi)涵卻不同，其次抗腫瘤免疫過(guò)程是一個(gè)循環(huán)，但TMB只是其中一個(gè)代表抗原的部分，有的基因突變，只要存在一種突變，即不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此目前的算法平臺(tái)還需進(jìn)一步調(diào)整。雖然TMB目前還不完美，但是我們依然能夠用來(lái)指導(dǎo)目前的臨床治療，尤其是針對(duì)PD-L1陰性、TMB-H的患者。姚煜教授：TMB最早是由納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4為擺脫困境而提出的，但事實(shí)上卻意義不大，而與帕博利珠單抗單藥治療的關(guān)聯(lián)性卻更大一些。在臨床實(shí)踐中，帕博利珠單抗對(duì)于PD-L1陰性的患者也可以應(yīng)用，但TMB對(duì)于化療聯(lián)合治療的幫助并不大，反而指導(dǎo)免疫單藥治療時(shí)更有意義。張紅梅教授：許多人對(duì)被計(jì)算出的TMB缺乏信任，由于以往的的腫瘤標(biāo)記物大多是在臨床實(shí)踐后得出的。此外不同腫瘤TMB的cut-off值不同，因此我認(rèn)為目前應(yīng)當(dāng)遵循已經(jīng)獲批的指標(biāo)，僅針對(duì)帕博利珠單抗參考TMB。蘇海川教授：總生存與后線治療方案（比如是否聯(lián)合化療）有關(guān)，部分研究已經(jīng)顯示TMB與化療療效具有負(fù)相關(guān)性。因此單純TMB的變化并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療的療效。在小細(xì)胞肺癌中，PD-(L)1抑制劑單藥治療的獲益人群少，更需要尋找免疫優(yōu)勢(shì)人群的Biomarker。IMpower133研究證明，在現(xiàn)階段缺乏明確免疫治療預(yù)測(cè)標(biāo)志物時(shí)，一線采用化療聯(lián)合atezolizumab是明智選擇，IMpower133模式可以降低治療3-6個(gè)月繼發(fā)耐藥患者比例，提高18個(gè)月長(zhǎng)生存患者的比率。趙征教授：TMB在PD-1抑制劑單藥治療或者PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療中均有療效預(yù)測(cè)價(jià)值，包括客觀緩解率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），說(shuō)明TMB升高腫瘤新抗原呈遞的幾率會(huì)增加。另一方面腫瘤細(xì)胞新抗原的呈遞與APC細(xì)胞的HLA分子活化程度、b2微球蛋白的表達(dá)均有相關(guān)性，因此無(wú)論免疫炎癥型腫瘤還是免疫排斥型和免疫荒漠型腫瘤均有TMB-high發(fā)生，這時(shí)候需要參考腫瘤微環(huán)境腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-L1狀態(tài)。目前在接受PD-1抑制劑單藥治療患者中，TMB與腫瘤退縮和DCB（即6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率）具有較高相關(guān)性。因此免疫治療開始6個(gè)月是關(guān)鍵。關(guān)于TMB cutoff值大于10作為實(shí)體瘤泛免疫治療的適應(yīng)癥的問(wèn)題，我認(rèn)為還是需要謹(jǐn)慎考量，NGS提供更多免疫正負(fù)基因作為參考，最近關(guān)于KEYNOTE042的標(biāo)志物分析提示，STK11突變患者具有較高的TMB，而這樣的患者PD-L1呈現(xiàn)較低水平，這些STK11和KEAP1突變或者野生型患者并未顯示pembrolizumab單藥治療療效的差異。因此，臨床醫(yī)生面對(duì)這些免疫負(fù)性基因，仍需謹(jǐn)慎考量！ 當(dāng)EGFR遇到PD-L1高表達(dá)時(shí)，對(duì)于這類患者會(huì)采取怎樣的治療策略呢？ 楊農(nóng)教授：這類患者的病情一定會(huì)出現(xiàn)快速進(jìn)展，但通常這類患者也會(huì)進(jìn)行大panel檢測(cè)，而對(duì)于基因突變背景復(fù)雜的患者我通常會(huì)選擇使用TKI聯(lián)合化療，或TKI聯(lián)合貝伐珠單抗；如果較為單純，則先給予TKI單藥治療。周彩存教授：EGFR突變的信號(hào)通路有3種，MAPK通路、PI3K-AKT通路和STAT3通路，而EGFR突變的患者，3條平行的信號(hào)通路均活化，眾所周知STAT3通路活化后會(huì)帶來(lái)結(jié)構(gòu)性PD-L1高表達(dá)，與免疫逃避和γ干擾素?zé)o關(guān)。而產(chǎn)生免疫逃逸的PD-L1表達(dá)主要與CD8陽(yáng)性的T細(xì)胞釋放γ干擾素有關(guān)，因此這兩條通路是不同的。而一旦抑制EGFR通路，STAT3通路將下降，PD-L1表達(dá)轉(zhuǎn)陰性，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。我們能夠發(fā)現(xiàn)，對(duì)于結(jié)構(gòu)性高表達(dá)的EGFR陽(yáng)性、ALK驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者使用免疫治療往往無(wú)效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變、ALK融合基因突變腫瘤患者的免疫微環(huán)境、免疫逃逸機(jī)制與野生型的患者均不同。因此，當(dāng)EGFR遇到PD-L1高表達(dá)時(shí)應(yīng)當(dāng)使用靶向治療，而靶向治療失敗后推薦使用免疫+化療的治療策略。因?yàn)榘邢蛑委熀竺庖呶h(huán)境可能發(fā)生改變，化療可以消除免疫抑制細(xì)胞，這時(shí)免疫聯(lián)合化療的協(xié)同作用則會(huì)增強(qiáng)。例如特瑞普利單抗+化療的研究結(jié)果取得了60%的緩解率和7個(gè)月的PFS。IMpower133研究和CASPIAN研究中，針對(duì)一線PD-L1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是成功的，但為什么PD-1卻沒(méi)能取得成功呢？ 張紅梅教授：主要原因首先是由于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌完全不同，PD-L1與PD-1也完全不同，小細(xì)胞肺癌主要合并RB1、TP53突變。去年的WCLC和ASCO指出，小細(xì)胞肺癌中有一種炎癥性類型對(duì)免疫治療有效。其次，小細(xì)胞肺癌的一線治療有效率與一線EP化療的有效率非常高，ORR率為60%-70%，而阿替利珠單抗并沒(méi)有提高ORR率，OS有相應(yīng)提升。 周彩存教授：免疫+化療在小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，無(wú)論是CASPIAN研究還是阿替利珠單抗的獲益均不顯著，而PD-L1成功的主要原因是由于研究開始時(shí)間較早，患者化療后繼續(xù)進(jìn)行二線化療，增加免疫治療后療效愈加增強(qiáng)，這是主要原因。IMpower133研究和CASPIAN研究公布后，后續(xù)再開展臨床研究也將十分困難。此外我認(rèn)為PD-L1與PD-1在小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制上差別不大。 對(duì)于后線的小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)當(dāng)如何選擇PD-1的藥物？ 周彩存教授：第一方面，我們期待PD-1/CTLA-4雙抗，可能在小細(xì)胞肺癌當(dāng)中意義更大，其相關(guān)研究都在進(jìn)行當(dāng)中。第二個(gè)方面，我們期待PRPA抑制劑+PD-1，PRPA抑制劑在小細(xì)胞肺癌的研究也在進(jìn)行中。為什么PD-L1/PD-1一線聯(lián)合治療的DOR率，明顯低于二、三線PD-1免疫單藥治療的DOR率呢？ 周彩存教授：免疫單藥只達(dá)到20%緩解率，這些緩解的患者均是免疫治療的優(yōu)勢(shì)群體，這部分患者的DOR率也一定相對(duì)較長(zhǎng)。但免疫+化療后緩解率為50%-60%，這在原有免疫治療的優(yōu)勢(shì)群體基礎(chǔ)上增加了40%，而這40%的患者如果單用免疫治療未必能夠取得PR，甚至可能為SD，這部分患者一定不是免疫治療最優(yōu)勢(shì)的群體，因此免疫+化療的DOR相對(duì)較短。 版權(quán)聲明：本文版權(quán)歸ONCO前沿所有。合作聯(lián)系郵箱：medical_live@talkmed.com。 |
