都說(shuō)做人難，做好人更難，好人全靠高情商。都說(shuō)lncRNA情商極高，與上層領(lǐng)導(dǎo)(DNA)關(guān)系曖昧，與同事(RNA)關(guān)系很鐵，與下屬(蛋白質(zhì))關(guān)系緊密，八面玲瓏的lncRNA那是相當(dāng)吃得開(kāi)啊。想在生物行業(yè)這個(gè)圈子里混得好，還得多向lncRNA學(xué)習(xí)。來(lái)，咱們今天就向大家分析分析lncRNA如何在圈子里如魚(yú)得水，嘿嘿！

圖1 （網(wǎng)絡(luò)來(lái)源圖片，和珅）

lncRNAs作用范圍廣泛，機(jī)制非常復(fù)雜，這里從基因調(diào)控的角度重點(diǎn)講一講。為了方便大家的理解，咱們先來(lái)看看lncRNA的特點(diǎn)。簡(jiǎn)單講，lncRNA的本質(zhì)是RNA，是由核苷酸組成的長(zhǎng)鏈，有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：

1. 通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)，輕松與靶DNA序列結(jié)合；

2. 通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)，輕松與靶RNA序列結(jié)合；

3.其絲帶般的特點(diǎn)可以折疊形成二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)，輕松與多種蛋白質(zhì)結(jié)合。

LncRNA的牛皮可不是亂吹的，接下來(lái)給大家逐一帶來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道作為論據(jù)支撐！

LncRNA與染色質(zhì)和DNA

lncRNA重塑染色質(zhì)

Deng et al.發(fā)現(xiàn)HoxB lincRNA的表達(dá)量上調(diào)能調(diào)控心源性中胚層發(fā)育，促進(jìn)造血循環(huán)。HoxB lincRNA能夠作為染色質(zhì)循環(huán)結(jié)構(gòu)的調(diào)控因子引導(dǎo)Setd1a/MLL1到hoxb基因，控制血液系統(tǒng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[1]。

圖2. HoxB基因在中胚層和造血過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用

DNA綁定

Postepska-Igielska et al.認(rèn)為調(diào)控因子lncRNA Khps1能夠通過(guò)聯(lián)系SPHK1的啟動(dòng)子激活原癌基因的表達(dá)。在這個(gè)過(guò)程中，Khps1與SPHK1通過(guò)RNA-DNA綁定的方式誘導(dǎo)染色質(zhì)修飾酶建立轉(zhuǎn)錄本疏松的結(jié)構(gòu)，并激活E2F1基因的轉(zhuǎn)錄[2]。

圖3. lncRNA Khps1與SPHK1基因發(fā)生綁定的作用機(jī)制

促進(jìn)染色質(zhì)成環(huán)

通過(guò)FACS純化技術(shù)和RNA-seq，Jiang et al.全面論述了在人內(nèi)胚層和胰腺系細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄本動(dòng)力學(xué)，以及鑒定了100余個(gè)特異性lncRNA。研究者們進(jìn)一步揭示了lncRNA DEANR1與SMAD2/3基因互作，通過(guò)調(diào)控FOXA2基因轉(zhuǎn)錄，決定內(nèi)胚層的分化[3]。

圖4. lncRNA DEANR1通過(guò)與SMADs基因互作促進(jìn)染色質(zhì)成環(huán)的作用機(jī)制

lncRNA與mRNA

作用于RNA的加工過(guò)程

Nianwei Lin et al.在小鼠胚胎干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，lincRNA TUNA可與NCL、PTBP1、hnRNP-K3蛋白結(jié)合形成多聚物，敲低TUNA引起神經(jīng)分化的抑制。TUNA-RBP復(fù)合物通過(guò)與分化和多能性相關(guān)基因的promoter區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，參與多能性和神經(jīng)分化的調(diào)控[4]。

圖5. lincRNA TUNA與三種蛋白質(zhì)結(jié)合調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄

影響mRNA穩(wěn)定性

Gong and Li et al.發(fā)現(xiàn)lncRNA LncMyoD在肌細(xì)胞生成中是MyoD的靶標(biāo)基因，在成肌細(xì)胞生成中通過(guò)介導(dǎo)IMP2基因影響mRNA正常的翻譯。LncMyoD在人類(lèi)和小鼠的序列同源性盡管受到限制，但是同樣具有一定的保守性功能[5]。

圖6. lncRNA LncMyoD在成肌細(xì)胞生成中影響mRNA穩(wěn)定性的作用機(jī)制

lncRNA與蛋白質(zhì)

lncRNA可直接調(diào)控蛋白質(zhì)的功能。Wang P et al.在樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)中發(fā)現(xiàn)了特征性的lnc-DC，敲低lnc-DC可抑制DC的分化，降低DC對(duì)T細(xì)胞激活的能力。lnc-DC可與轉(zhuǎn)錄因子STAT3結(jié)合，影響其與SHP1的結(jié)合，使其免于去磷酸化，轉(zhuǎn)錄活性得到激活[6]。

圖7. lnc-DC與SHP1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合STAT3

參考文獻(xiàn)

[1] Deng C, Li Y, Zhou L, Cho J, et al. HoxBlinc RNA Recruits Set1/MLL Complexes to Activate Hox Gene ex pression Patterns and Mesoderm Lineage Development. Cell Rep. 2016.

[2] Postepska-Igielska A, Giwojna A, Gasri-Plotnitsky L,et al.LncRNA Khps1 Regulates ex pression of the ProtooncogeneSPHK1 via Triplex-Mediated Changes in Chromatin Structure. Mol Cell. 2015

[3] Jiang W, Liu Y, Liu R, et al. The lncRNA DEANR1 facilitates human endoderm differentiation by activating FOXA2 ex pression. Cell Rep. 2015.

[4] Lin N, Chang KY, Li Z, et al. An evolutionarily conserved long noncoding RNA TUNA controls pluripotency and neural lineage commitment. Mol Cell. 2014.

[5] Gong C, Li Z, Ramanujan K, et al. A long non-coding RNA, LncMyoD, regulates skeletal muscle differentiation by blocking IMP2-mediated mRNA translation. Dev Cell. 2015

[6] Wang P, Xue Y, Han Y,et al. The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls human dendritic cell differentiation. Science. 2014.