人的大腦復(fù)雜而神奇，人體的一切生理行為，包括各種感覺(jué)、意識(shí)、記憶、思維、判斷、語(yǔ)言及動(dòng)作的表達(dá)等等都由大腦控制及指揮。從出生到死亡，大自然的規(guī)律無(wú)法抗拒，但人們都希望自己在身體還好的時(shí)候能保持正常的思維。

不幸的是，有一種病癥卻使一些老年人在沒(méi)有明確原因的情況下漸漸失去思維能力而成為可怕的癡呆人——俗稱(chēng)老年癡呆，醫(yī)學(xué)名詞為阿爾茨海默病。

發(fā)現(xiàn)這種病癥已有100多年了，但之后有數(shù)十年未被醫(yī)學(xué)界重視，直到近幾十年，針對(duì)這種病癥的相關(guān)研究才有了較好的進(jìn)展。目前，雖已研制出某些藥物能夠減緩這種病的惡化但仍無(wú)法根本治愈。可怕的是近年來(lái)這種病癥不僅在老年人群中有蔓延之勢(shì)，且有向年輕人發(fā)展的苗頭。

隨著科技的發(fā)展，基于粒子加速器技術(shù)的同步輻射光源性能越來(lái)越強(qiáng)大，使生物物理及化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家們得以在引起阿爾茨海默病原因、早期診斷、早期干預(yù)等方面的研究獲得重要突破，他們的某些研究結(jié)果令人吃驚。多年以來(lái)，人們一直認(rèn)為鐵元素具有造血功能，是人體生命活動(dòng)不可缺少的，而他們的研究卻顯示：鐵元素很可能是造成人腦變得癡呆的元兇之一。

病癥的發(fā)現(xiàn)

1901年11月，德國(guó)法蘭克福精神病院的醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茲海默(Alois Alzheimer)收治了一位50多歲的女性患者奧古斯特·迪特(AugusteDeter)。迪特以前很健康，并沒(méi)有遺傳病及腦部創(chuàng)傷史，但不知為何卻逐漸變得記憶力衰退、分不清方向，還出現(xiàn)了語(yǔ)言障礙、理解障礙、偏執(zhí)幻聽(tīng)等現(xiàn)象，喪失了生活自理能力。阿爾茲海默是研究神經(jīng)病理學(xué)的，他曾發(fā)現(xiàn)某些患有癡呆癥的患者腦皮質(zhì)的初級(jí)神經(jīng)節(jié)有退化的跡象，迪特的病狀引起他的關(guān)注，他詳細(xì)記錄了對(duì)迪特的問(wèn)診情況，并為她拍了照片。

阿洛伊斯·阿爾茲海默醫(yī)生(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

患者奧古斯特·迪特(阿爾茲海默醫(yī)生拍攝)(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

5個(gè)月后，阿爾茲海默離開(kāi)法蘭克福精神病院到慕尼黑大學(xué)精神病診所工作了，但他繼續(xù)關(guān)注著迪特的病情。很不幸，迪特在之后的短短幾年內(nèi)病情不斷惡化，最后變得完全糊涂臥床不起。1906年春天，迪特因褥瘡和肺炎導(dǎo)致的重度感染去世。

征得患者家屬同意后，阿爾茨海默對(duì)迪特的大腦進(jìn)行了解剖。他注意到迪特的大腦嚴(yán)重萎縮，大腦皮層比正常腦組織薄，在光學(xué)顯微鏡下觀察迪特的腦皮質(zhì)切片時(shí)，除了能看到他以前曾在老年人腦中發(fā)現(xiàn)過(guò)的那種畸形的蛋白質(zhì)團(tuán)(稱(chēng)為斑塊)，還發(fā)現(xiàn)了一種新的病狀，即腦神經(jīng)纖維病理變化的各個(gè)階段：部分腦神經(jīng)纖維發(fā)生增厚、僵硬，相互靠近后形成粗束，然后漸漸侵入神經(jīng)細(xì)胞，最終將神經(jīng)細(xì)胞胞體與細(xì)胞核完全破壞，病態(tài)的神經(jīng)束扭曲在一起(稱(chēng)為纏結(jié))。阿爾茨海默認(rèn)為，根據(jù)此病狀可以確定這是一種新的疾病，腦神經(jīng)細(xì)胞被破壞導(dǎo)致了記憶障礙、人格改變、日?；顒?dòng)以及其它相關(guān)癥狀。

1906年11月，阿爾茲海默在第37屆德國(guó)西南部精神病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)上報(bào)告了他對(duì)迪特病例的研究結(jié)果，第二年他又以“A characteristic serious disease ofthe cerebral cortex”為題發(fā)表了論文。

1910年，德國(guó)的精神病學(xué)專(zhuān)家埃米爾·克雷佩林(Emil Kraepelin)在其編寫(xiě)的精神病學(xué)教科書(shū)中提出將此種病癥以發(fā)現(xiàn)者阿爾茨海默的名字命名?？上У氖沁@種疾病在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有得到醫(yī)學(xué)界的充分重視，阿爾茨海默醫(yī)生于1915年去世。

到了20世紀(jì)90年代，統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示：全世界老年失智的患者已達(dá)數(shù)千萬(wàn)，其中約有2/3是阿爾茲海默病患者，這數(shù)據(jù)引起醫(yī)學(xué)界對(duì)這種病癥的特別關(guān)注。1995年，為紀(jì)念阿爾茲海默醫(yī)生逝世80周年，醫(yī)學(xué)界在尋找最初的記載文件時(shí)發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默醫(yī)生1901年寫(xiě)的對(duì)患者迪特的詳細(xì)問(wèn)診記錄。

1901年阿爾茲海默對(duì)迪特的問(wèn)診記錄(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

阿爾茲海默手繪的大腦神經(jīng)纖維纏結(jié)(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

研究進(jìn)展

縱觀發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病后的百余年，對(duì)該疾病的研究始終與科學(xué)技術(shù)的發(fā)展息息相關(guān)，有了先進(jìn)的研究手段，相關(guān)的研究才能更加深入。

電子顯微鏡技術(shù)是1930年代發(fā)明的，這項(xiàng)技術(shù)的不斷完善與發(fā)展，使研究人員可以獲得分辨率更高的觀察影像，能更細(xì)致地研究人腦的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了阿爾茨海默病的研究。

1960年代，應(yīng)用電子顯微鏡觀察到阿爾茨海默病患者大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)的雙螺旋絲狀體結(jié)構(gòu)、畸形蛋白質(zhì)團(tuán)斑塊的超微結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)大腦癡呆的程度與斑塊和腦神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量相關(guān)。

1984年，在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白，普遍認(rèn)為這就是阿爾茲海默醫(yī)生在20世紀(jì)初所描述的“神經(jīng)細(xì)胞周?chē)闯５某练e物”的主要成分。β淀粉樣蛋白假說(shuō)成為阿爾茨海默病病理機(jī)制的主流理論。

1988年，從阿爾茲海默病患者大腦中分離出了造成病狀腦神經(jīng)纖維纏結(jié)的關(guān)鍵組分——Tau蛋白，這是阿爾茨海默病的另一個(gè)病理機(jī)制的標(biāo)記物。

1993年發(fā)現(xiàn)了首個(gè)阿爾茨海默病的易感風(fēng)險(xiǎn)基因(APOE-e4)，隨著人類(lèi)基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)的可能引發(fā)阿爾茨海默病的潛在風(fēng)險(xiǎn)基因有20余個(gè)。

基于不同的病理假說(shuō)，世界各大制藥巨頭紛紛投入巨資研發(fā)治療阿爾茲海默病的藥物。然而，研制出來(lái)的多種藥物并不能治愈阿爾茲海默病，甚至延緩疾病進(jìn)展的效果也比較有限。這種現(xiàn)象引起醫(yī)學(xué)界的質(zhì)疑：除了已知的兩種病理機(jī)制以及潛在的風(fēng)險(xiǎn)基因，是否還存在其它引發(fā)阿爾茲海默病的元兇呢？

新的突破

粒子加速器技術(shù)的發(fā)展使新一代的同步輻射光源具有高亮度、高通量、高準(zhǔn)直度、精確可控等特點(diǎn)，可研究生物細(xì)胞細(xì)微結(jié)構(gòu)的X射線(xiàn)成像技術(shù)有了質(zhì)的飛躍，為解開(kāi)阿爾茨海默病之謎帶來(lái)了新的希望。

美國(guó)石溪大學(xué)生物物理化學(xué)家麗莎·米勒(Lisa Miller)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)于在分子尺度上闡明產(chǎn)生阿爾茨海默病的復(fù)雜機(jī)制很感興趣。多年前，他們就參與了對(duì)阿爾茨海默病患者腦組織的樣本研究，并發(fā)現(xiàn)其淀粉樣斑塊中含有金屬元素。從那時(shí)起，他們一直在設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)，希望能找出金屬離子與大腦中淀粉樣斑塊形成的關(guān)系。他們使用X射線(xiàn)熒光顯微技術(shù)(X-ray fluorescencemicroscopy, XFM)，因?yàn)檫@種獨(dú)特的技術(shù)可同時(shí)成像和定量給出生物樣品中的鐵、銅和鋅的水平。

對(duì)于XFM成像，更亮的光子源可以獲得更高的空間分辨率。米勒研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的同步輻射光源NSLS上運(yùn)用XFM技術(shù)，這樣可實(shí)現(xiàn)更高的空間分辨率。研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)研究了患阿爾茨海默病小鼠和人類(lèi)患者的腦組織樣本，觀察分析每種金屬元素含量的變化對(duì)阿爾茨海默病發(fā)展進(jìn)程的相關(guān)作用及病理，獲得了全新的結(jié)果。為了對(duì)大腦皮層和海馬進(jìn)行更精確的成像，研究團(tuán)隊(duì)后來(lái)又將目光投向美國(guó)阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室亮度更高的先進(jìn)光子源APS，可在更大面積樣品上獲得更精細(xì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2011年，米勒研究團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)影像學(xué)頂尖期刊《NeuroImage》上發(fā)表文章，報(bào)告了他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：大腦中鐵元素的含量與導(dǎo)致阿爾茨海默病患者腦神經(jīng)元退化的淀粉樣斑塊形成相關(guān)。

美國(guó)布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的同步輻射光源NSLS(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

美國(guó)阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的先進(jìn)光子源APS(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

在《NeuroImage》上發(fā)表的論文《Increasedbrain iron coincides with early plaque formation in amouse model of Alzheimer's disease》(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

美國(guó)能源部粒子物理學(xué)電子刊物《Symmetry》上的報(bào)道(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

米勒這樣評(píng)價(jià)自己團(tuán)隊(duì)的工作：阿爾茨海默病患者腦組織中淀粉樣斑塊的形成與其鐵元素的含量升高呈相關(guān)性，并且腦組織中的鐵元素含量在患者出現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀之前就有升高的跡象，這使大腦組織中鐵元素的含量成為早期阿爾茨海默病診斷的一個(gè)潛在的重要生物標(biāo)志物，可提供非常有價(jià)值的信息。醫(yī)生可根據(jù)腦部核磁共振的檢測(cè)結(jié)果來(lái)了解受檢者大腦中鐵元素的含量，從而能在腦神經(jīng)被永久性損傷之前盡早診斷出是否患有阿爾茨海默病的潛在因素，對(duì)早期干預(yù)(這是最理想的措施)這種疾病的發(fā)展有重要的幫助作用。

具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是：鐵元素具有造血功能，是人體生命活動(dòng)不可缺少的，也是大腦不可缺少的重要元素，但為何鐵元素又可能是造成人腦變得癡呆的元兇之一呢？深入了解鐵元素在阿爾茨海默病進(jìn)程中究竟起了怎樣的作用至關(guān)重要，相關(guān)的研究在繼續(xù)進(jìn)行中。

英國(guó)與美國(guó)多所大學(xué)組成的國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)在美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室ALS光源以及英國(guó)DIAMOND光源上使用掃描透射X射線(xiàn)顯微技術(shù)(Scanningtransmission X-ray microscopy, STXM)，可以實(shí)現(xiàn)多類(lèi)探測(cè)器同時(shí)從實(shí)驗(yàn)樣品上獲取不同的信息。他們對(duì)從已死亡阿爾茨海默病患者大腦提取的淀粉樣斑塊核進(jìn)行了掃描分析，以確定其中礦物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)鐵元素與淀粉樣蛋白相互作用時(shí)會(huì)形成某些化合物，還發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)大腦中并不常見(jiàn)的鐵元素的磁性狀態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)獲取了這些反應(yīng)導(dǎo)致阿爾茨海默病進(jìn)程的極有價(jià)值的數(shù)據(jù)。

美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室ALS光源(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

英國(guó)DIAMOND光源(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

研究團(tuán)隊(duì)在《Nanoscale》上發(fā)表的論文(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

淀粉樣斑塊核的X射線(xiàn)光譜顯微圖及光譜分析(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

不同患者淀粉樣斑塊核的掃描透射X射線(xiàn)顯微圖(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

從100多年前第一例阿爾茨海默病被報(bào)道至今，科學(xué)界對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)已取得了質(zhì)的飛躍，但還未能找到真正治愈的方法。近些年來(lái)，基于粒子加速器技術(shù)的高性能光源為阿爾茨海默病的研究提供了更精準(zhǔn)的技術(shù)手段。因鐵元素對(duì)人體維持正常造血功能有特殊的作用，關(guān)于鐵元素可能是造成人腦變得癡呆的元兇之一的研究結(jié)果令人關(guān)注，對(duì)研究阿爾茨海默病的成因、早期診斷、早期干預(yù)，以及探索如何有效地控制與治療有十分重要的意義(鋅、銅、鉛、汞等元素可能導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)生的研究結(jié)果也有報(bào)道)。

期待隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及研究手段的不斷創(chuàng)新，人類(lèi)攻克阿爾茨海默病的時(shí)刻能早日到來(lái)。