GERD夜間癥狀是指：在夜間10點至凌晨6點間出現(xiàn)的典型胃食管反流癥狀，即反流和燒心，或食管外癥狀，如咽喉部的疼痛、咳嗽、哮喘等。

夜間酸突破是指：在使用標準劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI）每天兩次的前提下，夜間胃內(nèi)pH＜4且持續(xù)時間超過1個小時的現(xiàn)象。

難治性GERD：尚無統(tǒng)一定義，在我國，雙倍劑量的PPI治療8-12周后燒心和/或反流等癥狀無明顯改善，則可認為是難治性GERD^[1]。

夜間癥狀的發(fā)生，可能與夜間酸突破有關，但夜間癥狀不等同于夜間酸突破。有些患者出現(xiàn)了夜間癥狀，但其胃內(nèi)的pH值并未達到夜間酸突破的診斷標準，所以夜間癥狀跟夜間酸突破并不完全等同，但夜間酸突破可能是引起夜間癥狀的部分原因。

此外，夜間酸突破亦是導致難治性GERD的重要原因。除了酸以外，非酸反流、功能性胃腸病、食管高敏感，甚至心律失常、抑郁等多種因素共同參與了難治性的GERD的發(fā)生。

綜上可見，GERD夜間癥狀、夜間酸突破和難治性GERD有一些重疊之處，但又各不相同，臨床上要注意加以區(qū)分。

在我國，燒心、反流等不適癥狀是GERD患者的首要就診原因，大約為總體GERD患者的75%，而伴有夜間癥狀的患者占到了56%以上^[2]；據(jù)美國一項民眾衛(wèi)生調(diào)查顯示，有夜間癥狀的患者甚至已達到總體GERD患者的80%^[3]。

那么為什么會出現(xiàn)夜間癥狀？

1）胃酸分泌節(jié)律：晨低夜高

胃酸分泌調(diào)節(jié)受到旁分泌(組胺、生長抑素)、內(nèi)分泌(胃泌素、生長抑素)和神經(jīng)(乙酰膽堿和其他)的影響，形成一個非常復雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡。

胃泌素分泌并無晝夜節(jié)律，甚至在夜間還表現(xiàn)為低分泌狀態(tài)，所以不是引起胃酸夜間分泌高峰的原因^[4]。

迷走神經(jīng)在夜間興奮性增高，促進胃酸分泌，午夜達到高峰。有實驗表明迷走神經(jīng)切除后可減少夜間胃酸的基礎分泌，同時服用H₂受體拮抗劑(H₂RA)能降低基礎胃酸的分泌，提示可能是迷走神經(jīng)和組胺的聯(lián)合作用而導致夜間基礎胃酸分泌增加^[5]。

GERD患者夜間酸分泌比正常人更加突出，因此GERD患者更容易出現(xiàn)夜間癥狀。

2）食管下括約?。↙ES）壓力降低

夜間平臥睡眠狀態(tài)下，LES相對松弛，括約肌壓力較弱的GERD的患者更容易出現(xiàn)酸反流。右側(cè)臥位時由于體位因素更容易發(fā)生反流。

3）食管清除能力下降

老年患者的食管清除能力顯著下降，從而更易發(fā)生夜間酸反流。

4）個人生理狀態(tài)及生活習慣

肥胖及不良的生活習慣，如睡前進食、攝入碳酸飲料等。

5）其他合并癥及用藥 

• 因幽門螺旋桿菌（Hp）感染所致的胃炎類型不同，從而對胃酸分泌的影響也不同，其中胃竇炎會導致酸分泌過多，從而可能造成酸反流；

• 打鼾、合并呼吸系統(tǒng)疾病；

• 食管裂孔疝；

• 服用苯二氮卓類藥物如地西泮或降壓藥等。

GERD的診斷主要依據(jù)患者癥狀：夜間出現(xiàn)典型的胃食管反流癥狀（反流、燒心）及食管外的癥狀，如咽喉疼痛、咳嗽、哮喘等。不過，依據(jù)患者癥狀做診斷可能會受主觀因素的影響，有時還需一些輔助檢查來幫助GERD的確診。

鑒別診斷要注意消化性潰瘍：消化性潰瘍由于夜間酸分泌增高，也可以產(chǎn)生上腹不適感，患者可能將其描述為上腹部燒灼疼痛，類似燒心。因兩種疾病的療程和長期管理方式有所差異，需要做相應的檢查來進行GERD鑒別診斷。

在臨床工作中，GERD患者的夜間癥狀常被忽略，其原因可能是醫(yī)生工作繁忙，門診時間緊張，無法充分問診，從而忽略患者的夜間表現(xiàn)；其次，患者通常于白天就診，主訴時可能只意識到白天表現(xiàn)，而忘記夜間表現(xiàn)，或者存在睡眠障礙和一些非典型的食管外癥狀如咳嗽、咽痛時，患者并不知這可能與酸反流有關，便不會對消化科醫(yī)生提及。

這就要求臨床醫(yī)生一定要仔細詢問病史，要充分地意識到夜間癥狀對GERD患者的重要性，如果醫(yī)生不問，患者也沒有意識到，GERD對于患者損害的嚴重程度可能會被忽視。

那么夜間癥狀究竟會有什么危害呢？

夜間反流癥狀可能與GERD的嚴重并發(fā)癥，如食管炎、食管狹窄、Barrett食管（BE）等具有相關性，并可引起睡眠質(zhì)量降低、日間疲勞、覺醒困難、生活質(zhì)量降低以及工作能力下降等問題^[6]，其中睡眠障礙又會進一步增加夜間酸反流，形成惡性循環(huán)。此外，還可能引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，如非感染性鼻炎^[7]、阻塞性睡眠呼吸暫停及新發(fā)哮喘^[8]。

GERD夜間癥狀的治療原則與GERD相似，總體治療目標是良好地控制癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，促進受損黏膜修復，再者是療效的維持。

GERD夜間癥狀的臨床管理包括不良生活習慣的改善以及合理用藥等多方面，其中藥物治療是重要環(huán)節(jié)。

1）生活方式管理

• BMI≥25的患者需要減肥；

• 睡覺時抬高床頭20°～30°；

• 避免高脂飲食及睡前進食，晚餐-睡眠時間間隔（DBI）達到2～3h以上^[9]。

2）藥物治療

藥物抑酸是GERD夜間癥狀的首選，目前抑酸藥物中PPI使用最為廣泛，可視患者病情選擇PPI劑量。夜間迷走神經(jīng)興奮是導致夜間癥狀的主要原因之一，據(jù)此，若PPI BID仍不能有效控制的患者，可以選擇睡前加服一次H₂受體抑制劑（H₂RA），部分患者可能還需要聯(lián)合促動力藥物。

對于有黏膜破損的患者，療程要足夠，需要兩到三個月，而且需要定期進行復查并評估黏膜愈合的情況。如果黏膜愈合，癥狀得到很好的控制，需要維持治療，包括持續(xù)維持治療、間歇治療以及按需治療。

在臨床實踐中，盡管我們?yōu)榛颊咧贫藝栏褚?guī)范的治療方案，但部分患者的夜間癥狀可能仍然控制不佳。

據(jù)研究顯示，服用PPI BID后仍有一半以上的患者會出現(xiàn)夜間酸突破^[10]，可能由于夜間活化質(zhì)子泵較少，PPI血漿半衰期較短（0.5-2h），僅對活化質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，未活化的質(zhì)子泵在PPI血藥濃度下降后激活，逃逸PPI，所以PPI在夜間抑酸作用有限，而夜間酸突破又是造成夜間癥狀的一個重要原因。其次，PPI半衰期較短，難以維持長時間的有效藥物濃度，患者通常需要服用3天以上才能達到抑酸穩(wěn)態(tài)，起效偏慢。再者就是患者用藥依從性問題，特別是一些癥狀較重的患者，建議其服用PPI BID的基礎上，睡前加服一次H₂RA，服藥次數(shù)較多，患者可能會忘記或無法堅持，從而病情反反復復。

綜上，抑酸不充分可能仍然是夜間癥狀控制不佳的一個重要原因。

反流性食管炎（RE）是GERD的一個重要疾病類型，其特點是發(fā)生了食管黏膜糜爛，這類患者亦常發(fā)生反流燒心等不適癥狀。我國的GERD患者中約有35%為RE，且56%的RE患者伴有夜間癥狀^[2]。據(jù)研究顯示，24h胃內(nèi)pH>4 HTR（Holding time ratio,持續(xù)時間占比）與RE患者初始治療夜間癥狀控制情況顯著相關，因此可以成為預測抑酸藥治療夜間癥狀效果的一個重要指標。

2015年日本上市的新一代抑酸藥鉀離子競爭性酸阻滯劑伏諾拉生（Vonoprazan），與傳統(tǒng)的PPI不同，能同時結合激活和靜息狀態(tài)的質(zhì)子泵，藥代動力學方面，半衰期比PPI明顯延長，可達8.8h，首劑即達到全效抑酸，20mg QD可24h持久有效抑酸^[11]。近期一項研究顯示，伏諾拉生20mg/QD的pH4 HTR顯著優(yōu)于雷貝拉唑10mg/20mg/BID^[12]。

此外，伏諾拉生在改善RE患者夜間癥狀方面亦有很好的表現(xiàn)，服用第一天即可顯著緩解，服用至第7天緩解率為蘭索拉唑組的6.2倍^[13]。

目前此藥物已于2019年12月于我國獲批，對于控制RE夜間癥狀可能是一個比較有希望的藥物，我們也拭目以待。

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