瓣膜性心臟?。╲alvular heart disease，VHD）是由于四個心臟瓣膜（主動脈瓣、肺動脈瓣、二尖瓣及三尖瓣）中其中一個瓣膜出現(xiàn)損傷或缺陷引起的疾病。正常的瓣膜可控制血液按照右心房-右心室-肺動脈、左心房-左心室-主動脈的方向順利流通，當(dāng)瓣膜變得太窄及硬化（狹窄）或者無法完全閉合（返流）時，會擾亂正常的血液流動。

瓣膜性心臟病可依據(jù)結(jié)構(gòu)異常分為三類: 瓣膜狹窄、瓣膜關(guān)閉不全、瓣膜狹窄合并關(guān)閉不全。

★ 瓣膜狹窄：瓣膜張開的幅度不夠大，造成血液流動受阻，從而進(jìn)入下一個心腔或血管的血液減少。

★ 瓣膜關(guān)閉不全：瓣膜關(guān)閉不嚴(yán)，造成部分血液返流。

根據(jù)病變位置劃分，心臟瓣膜病主要分為二尖瓣病、主動脈瓣病、肺動脈瓣病和三尖瓣病四類。

形成瓣膜性心臟病的病因很多，大致可分為先天性、風(fēng)濕性、退行性、感染性和其他可累及瓣膜的病因。

★ 先天性瓣膜性心臟病：先天性瓣膜狹窄或閉鎖不全，常在嬰幼兒時期即可發(fā)現(xiàn)。癥狀表現(xiàn)為心臟雜音或生長遲緩、發(fā)紺等。

★ 風(fēng)濕性瓣膜性心臟?。耗暧讜r感染風(fēng)濕熱常常反復(fù)發(fā)作,導(dǎo)致心臟瓣膜變形，引起瓣膜的狹窄或關(guān)閉不全，從而演變?yōu)轱L(fēng)濕性瓣膜性心臟病。女性居多，常于20-40 歲發(fā)病，多累及二尖瓣，其次是主動脈瓣，也可同時累及二尖瓣、主動脈瓣和三尖瓣，累及肺動脈瓣的很少見。

★ 退行性瓣膜性心臟?。憾S著年齡的增加，心臟瓣膜退行性改變成為瓣膜病的主要原因，表現(xiàn)為瓣膜的增厚、鈣化、融合，出現(xiàn)不同程度的狹窄和關(guān)閉不全。多數(shù)患者首先累及主動脈瓣，也可于二尖瓣發(fā)生退行性關(guān)閉不全或狹窄。

★ 感染性疾?。喝绺腥拘孕膬?nèi)膜炎可破壞瓣膜結(jié)構(gòu)，造成血液返流,導(dǎo)致瓣膜性心臟病。

★ 其他疾病：如冠心病、外傷性腱索斷裂等疾病也可導(dǎo)致瓣膜性心臟病。冠心病是心臟瓣膜病一個重要的原因，當(dāng)冠心病導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、移位或乳頭肌的缺血可造成二尖瓣相對關(guān)閉不全;外傷造成的腱索斷裂,可造成急性重度二尖瓣返流。

美國流行病學(xué)研究表明，任何類型的心臟瓣膜病患病率都會隨年齡增長而上升。我國老年瓣膜性心臟病住院患者隊列研究(China-DVD)顯示，66%的患者為單瓣膜病，34%的患者為復(fù)合瓣膜病，其中二尖瓣反流最常見，其次是三尖瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣狹窄。

美國瓣膜病整體、二尖瓣、主動脈瓣疾病患病率

資料來源：Burden of valvular heart diseases: a population-based study

60歲以上中度以上瓣膜性心臟病分類

資料來源：China-DVD

心臟瓣膜疾病可以選擇以藥物及接受手術(shù)治療。藥物治療只能暫時舒緩癥狀無法持續(xù)解除癥狀。目前，心臟瓣膜手術(shù)分為三類：傳統(tǒng)的開胸手術(shù)、微創(chuàng)瓣膜手術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療。

心臟瓣膜手術(shù)術(shù)式從 1950-1970s 高風(fēng)險的開胸瓣膜修復(fù)和瓣膜置換手術(shù)，到 1990s 微創(chuàng)心臟瓣膜手術(shù)，進(jìn)入 2000s 后經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療術(shù)開始發(fā)展，手術(shù)術(shù)式逐步微創(chuàng)化。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療術(shù)由于創(chuàng)傷性小、術(shù)后恢復(fù)快、再狹窄后可重復(fù)操作的特點(diǎn)，為越來越多醫(yī)生患者所接受。

早期臨床應(yīng)用的都是機(jī)械瓣膜，機(jī)械瓣膜患者需終身抗凝并會發(fā)生術(shù)后抗凝相關(guān)并發(fā)癥。

外科醫(yī)生提出用豬主動脈瓣或牛的心包組織改性處理后制作生物瓣膜，大大縮短抗凝治療時間到 3-6 個月，降低了凝血導(dǎo)致的風(fēng)險。

2007 年后，隨著愛德華的經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜 Edwards SAPIEN及美敦力的 Corevalve 上市，主動脈瓣膜置換進(jìn)入微創(chuàng)時代。介入瓣膜只需在病人的其中一處血管（如大腿）開一個小口，把導(dǎo)管由該處伸延至心臟合適位置后，再將介入瓣膜釋放后固定在原有瓣膜位置，達(dá)到替代原有瓣膜功能的目的。

人工心臟瓣膜可分機(jī)械瓣、 生物瓣及介入瓣

主動脈瓣疾病

人主動脈疾病主要包括主動脈瓣狹窄及主動脈瓣返流，兩者均與人口老齡化密切相關(guān)。2018年受主動脈瓣疾病影響的全球患者人口達(dá)到4530萬，預(yù)計2025年達(dá)到5190萬，主要由風(fēng)濕性熱、先天性主動脈瓣結(jié)構(gòu)異常及老年性主動脈瓣鈣化的患病率上升所致。

中國主動脈狹窄患者人數(shù)由2014年的390萬增加至2018年的420萬，預(yù)計2025年達(dá)到490萬。中國主動脈返流患者人數(shù)由2014年的350萬增加至2018年的380萬，預(yù)計2025年達(dá)到440萬。

中國主動脈狹窄患者人數(shù)

資料來源：啟明醫(yī)療招股書

中國主動脈返流患者人數(shù)

資料來源：啟明醫(yī)療招股書

據(jù)海通證券研究所估計，假設(shè)國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)終端價格8萬元，醫(yī)保部分報銷，滲透率以10%計，每年TAVR患者30萬例，因?yàn)椴糠只颊咭咽中g(shù)，患者池降到300萬人，市場空間240億元。

國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（Transcatheter Aortic Valve Replacement,簡稱 TAVR）領(lǐng)域起步2017 年，啟明醫(yī)療經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜產(chǎn)品 Venus A-Valve與蘇州杰成J-Valve介入人工生物瓣膜系統(tǒng)先后獲批上市。2019年7月，上海微創(chuàng)旗下企業(yè)自主研發(fā)的 VitaFlow 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)也獲批上市。沛嘉醫(yī)療Taurus One也正在臨床試驗(yàn)中。目前，國內(nèi)僅有上述三款經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜產(chǎn)品上市，是由于國內(nèi)患者主動脈瓣二瓣化比例較高、 鈣化重、 反流患者較多，美國愛德華和美敦力產(chǎn)品在中國臨床試驗(yàn)效果不好乃至退審。

國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜產(chǎn)品競爭情況

國際上，愛德華生命科技（EdwardsLifesciences）、美敦力（Medtronic）、波士頓科學(xué)（BostonScientific）這三家醫(yī)療器械公司占據(jù)了90%以上的TAVR市場。

2007年，愛德華推出全球第一個商業(yè)化TAVR產(chǎn)品——經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜Edwards SAPIEN。此后，相繼推出經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜SAPIEN XT（肺動脈瓣） 、SAPIEN 3（主動脈瓣）和SAPIEN 3 Ultra（主動脈瓣），并將TAVR療法逐步拓展到中危重度主動脈瓣狹窄患者。2018年初，愛德華具備重新定位和可回收功能的自膨式經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣Centera獲得CE認(rèn)證，目前仍在美國開展關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn)。

2009年，美敦力以8.5億美元收購主動脈瓣膜獨(dú)角獸CoreValve，開始布局TAVR業(yè)務(wù)。2014年，美敦力主動脈瓣膜系統(tǒng)CoreValve獲得FDA批準(zhǔn)，正式進(jìn)入市場。此后幾年，美敦力相繼推出了CoreValve Evolut R，CoreValve Evolut PRO和Evolut PRO 三款治療方案，三款產(chǎn)品皆為自膨式，帶有回收功能，可再次定位，提高容錯率和定位精度。

2019年4月，波士頓科學(xué)LOTUS Edge?經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜被美國FDA批準(zhǔn)可用于外科手術(shù)高危風(fēng)險的重度主動脈瓣狹窄患者。此外，2017年波科以4.35億美元收購了瑞士心臟瓣膜公司Symetis。Symetis 產(chǎn)品組合包括在歐洲銷售的ACURATE TA?（經(jīng)心尖入路）和 ACURATE TF?（經(jīng)股動脈入路）瓣膜系統(tǒng)，ACURATE neo?是其下一代瓣膜產(chǎn)品，目前正處于臨床試驗(yàn)階段。

二尖瓣疾病

二尖瓣疾病主要包括二尖瓣返流（MR）、二尖瓣狹窄及二尖瓣脫垂，MR占所有二尖瓣疾病患者的65%左右。MR是二尖瓣無法完全閉合導(dǎo)致心室收縮時血液從左心室流入左心房。

據(jù)弗若斯特沙利文分析中國MR患者人數(shù)由2014年940萬增加到2018年1030萬，預(yù)期2025年增加至1210萬人。

目前，抗凝血劑可用于治療心房顫動的患者。對于嚴(yán)重的MR，外科手術(shù)的方法進(jìn)行二尖瓣置換或者修復(fù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。然而，并不是所有的病人都適合做開胸手術(shù)：年齡較大的病人或有其他重大疾病的病人可能面臨更高的手術(shù)風(fēng)險。

雅培公司MitraClip是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)（2013年）的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品。全球并無經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（Transcatheter Mitral Valve Repair ，TMVR）產(chǎn)品上市。目前為止共有四代MitraClip產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)。二尖瓣裝置是一個連接到二尖瓣的小夾子。它通過讓二尖瓣更完全地關(guān)閉來治療二尖瓣返流，幫助恢復(fù)心臟的正常血流。MitraClip設(shè)計核心是采用了可Clip Arm Gripper的設(shè)計，Clip Arm可以做0-120°左右的運(yùn)動進(jìn)行瓣葉抓捕，Gripper為帶有倒刺的金屬絲，用以穩(wěn)定瓣葉。

在國內(nèi)，捍宇醫(yī)療核心產(chǎn)品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于對二尖瓣返流疾病進(jìn)行微創(chuàng)介入治療。ValveClamp技術(shù)原理與MitraClip相同，是根據(jù)外科“緣對緣縫合”技術(shù)設(shè)計的。但相對MitraClip，ValveClamp，輸送系統(tǒng)型號更?。?4F，MitraClip 為24F），此外平均導(dǎo)管操作時間為36分鐘，明顯短于MitraClip(157分鐘)、Mitralign（124分鐘）、Cardioband（186分鐘）及Neochord（120分鐘）等幾個國際上最成熟的二尖瓣修復(fù)器械。

三尖瓣疾病

三尖瓣疾病主要包括三尖瓣返流（TR）及三尖瓣狹窄。TR占所有三尖瓣疾病的60%左右。TR是三尖瓣無法完全閉合，導(dǎo)致心室收縮時血液從右心室流入右心房，最常見的疾病成因是右心房擴(kuò)大。TR一般無癥狀，但部分患者由于頭靜脈壓升高出現(xiàn)頸部搏動的情況。嚴(yán)重的TR癥狀包括疲勞、腹脹及厭食。

輕度TR無需醫(yī)學(xué)治療，嚴(yán)重的TR患者需要手術(shù)治療，包括通過開胸手術(shù)進(jìn)行環(huán)狀成形術(shù)、瓣膜修復(fù)及瓣膜置換。當(dāng)TR的成因?yàn)橹饕昴ぎ惓；虍?dāng)環(huán)狀成形術(shù)技術(shù)上不可用時，建議進(jìn)行半膜修復(fù)或置換。目前，全球并無臨床試驗(yàn)階段TTVR產(chǎn)品。

肺動脈瓣疾病

肺動脈瓣疾病主要包括肺動脈瓣返流及肺動脈瓣狹窄。肺動脈瓣返流（PR）是肺動脈瓣無法完全閉合，導(dǎo)致心臟舒張時血液從肺動脈流入右心室。肺動脈瓣疾病最常見及主要成因是醫(yī)源性相關(guān)因素，包括因進(jìn)行手術(shù)為法洛四聯(lián)癥(Tetralogy of Fallot，TOF，先天性的心臟血管畸形，包括肺動脈口狹窄、心室間隔缺損、主動脈右位、右心室肥大等四種情況)及其他先天性心臟病患者提供治療而引起的右心室流出道(right ventricular outflowtract，RVOT)功能衰退。

在國內(nèi)，這類肺動脈瓣膜功能修復(fù)通常需要進(jìn)行開胸手術(shù)，這可能導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷和恢復(fù)緩慢。在美國，通常采用相對風(fēng)險較低、創(chuàng)傷小的經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣置換術(shù)（Transcatheter Pulmonary Valve Repair ，TPVR）。目前，只有三種FDA或CE批準(zhǔn)的TPVR產(chǎn)品，包括來自Edwards Lifesciences的Sapien及Sapien XT以及來自Medtronic的Melody。

小結(jié)

鈣化程度高及二瓣化病變高的中國瓣膜病特點(diǎn)大大降低了進(jìn)口經(jīng)導(dǎo)管瓣膜產(chǎn)品對國產(chǎn)產(chǎn)品的競爭壓力。

我國老年瓣膜性心臟病中二尖瓣反流最常見，約占27%，雅培公司MitraClip是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品，由于TMV手術(shù)難度高，還存在生物學(xué)問題未解決，全球并無TMVR產(chǎn)品上市。

目前國內(nèi)心臟瓣膜手術(shù)仍以外科手術(shù)為主，隨著經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)在醫(yī)院的普及，合格醫(yī)院范圍擴(kuò)大及醫(yī)保報銷的納入，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)的手術(shù)量將顯著提高。

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（完）