組蛋白甲基化（Histone methylation）是一種很重要的組蛋白修飾，是指添加一個、兩個或三個甲基到組蛋白中的某些氨基酸上，分別稱為單甲基化、雙甲基化和三甲基化。雖然組蛋白的很多位點都可以發(fā)生甲基化，但主要發(fā)生在尾部的賴氨酸（lysine，K）和精氨酸（arginine，R）殘基上。

組蛋白的甲基化直接影響基因的轉錄，可以抑制或激活轉錄，這取決于甲基化的位點、程度和模式以及甲基化發(fā)生的基因組環(huán)境。在細胞核中，DNA纏繞在組蛋白上，共同組成核小體。組蛋白的甲基化和去甲基化可以使DNA中的基因“關閉”和“開啟”；組蛋白可以松開它們的“尾巴”允許轉錄因子和其他蛋白質進入DNA，當尾巴包圍住DNA時這些分子被限制進入。

▲每一個核小體單位由DNA包裹八個組蛋白（4種核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4，各兩個）組成的染色質基本結構單位。染色質在細胞有絲分裂或減數分裂過程中聚縮成棒狀結構的染色體。所有核心組蛋白的N-末端結構域都經過化學修飾，如乙?；?、甲基化、泛素化和某些殘基的磷酸化。

▲視頻。DNA纏繞在組蛋白上。

【Lys甲基化】組蛋白Lys甲基化可以以三種狀態(tài)存在：單甲基化（me1）、雙甲基化（me2）或三甲基化（me3）。H3K4，H3K36和H3K79的雙甲基化和三甲基化通常是基因激活的，H3K4三甲基化（H3K4me3）標記啟動子，H3K36和H3K79甲基化主要在基因體（起始和終止位點之間的轉錄區(qū)域）上發(fā)生。H3K4的單甲基化是增強子特有的活化標記。H3K9和H3K27甲基化通常是基因抑制性的。H3K27me3被認為是易于逆轉的并且標記動態(tài)調節(jié)的基因，在發(fā)育中尤其重要。H3K9me3是異染色質的特征，而H3K9me2在常染色質中的沉默或低表達基因中更常見。

▲組蛋白甲基轉移酶和去甲基化酶調節(jié)基因表達。例如SETD1A甲基轉移酶復合物（SETD1A，ASH2L，RBBP5，WDR5等）誘導基因激活的H3K4三甲基化（H3K4me3）。H3K4me3被蛋白如TAF3中的PHD指結構域識別，其與甲基化的Lys結合。通過去甲基化酶KDM5C去除這種修飾可以逆轉基因活化。SETDB1組蛋白甲基轉移酶復合物（SETDB1，MCA和TRIM28）誘導H3K9三甲基化（H3K9me3），導致基因抑制。H3K9me3被HP1蛋白中的染色質結構域識別，并且可通過KDM3A/KDM3B去甲基化酶除去，以允許基因活化。

【Arg甲基化】Arg中的甲基化顯示出比Lys甲基化更大的復雜性，這是由于Arg中存在多個氮原子。而Arg可以是單甲基化的或對稱的/不對稱的雙甲基化的（分別為me1，me2s或me2as）。已經在哺乳動物中鑒定出三種主要形式的甲基-Arg：ω-NG，N'G -對稱雙甲基Arg (SDMA)；ω- NG-單甲基Arg (MMA)；ω-NG，N'G -非對稱雙甲基Arg (ADMA)。在哺乳動物組蛋白上，MMA和ADMA是主要的Arg甲基化，在H3R2、H3R17、H3R26和H4R3位點。組蛋白Arg甲基化標記與基因表達的關聯知之甚少。對稱H3R8me2（H3R8me2s）和H4R3me2s通常與轉錄抑制相關，但是新出現的證據表明這些修飾可能差異地影響某些基因組位點，這些甲基化在特定環(huán)境中具有激活和中性作用。

組蛋白甲基化參與受精前開始到出生后期的發(fā)育基因表達。甲基化的缺陷影響各種發(fā)育過程，并且可導致成熟動物的發(fā)育停滯和致死性，或器官功能的特異性缺陷，這取決于甲基化缺陷的性質和細胞類型特異性。組蛋白甲基化調節(jié)因子通常在發(fā)育過程中普遍表達。組蛋白甲基化調節(jié)因子的活性存在細胞類型特異性和組織特異性差異。許多調節(jié)因子對神經發(fā)育和心臟發(fā)育至關重要，而其他調節(jié)因子則調節(jié)肌細胞生成、脂肪生成、造血功能和生殖系統(tǒng)發(fā)育等。各種組蛋白甲基化調節(jié)因子的去除對早期胚胎發(fā)生和器官發(fā)育具有深遠的影響。例如H3K27去甲基化酶KDM6B促進小腦和嗅球中神經元前體的分化。PRMT1促進神經嵴細胞中腭的發(fā)育。KDM6B的去除導致發(fā)育后期心肌細胞增殖的缺失。完全敲除H3K4me3去甲基化酶KDM5C導致小鼠神經發(fā)育缺陷和皮質發(fā)育受損。不同組蛋白甲基化作用的分子機制及其功能結果在組織中保守性差，相同的甲基類型或酶可以具有截然不同的效果。

▲組蛋白甲基化調節(jié)因子的組織特異性

組蛋白甲基化狀態(tài)由兩種酶決定。甲基轉移酶將甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉移至其靶標，而去甲基化酶從其靶標中除去甲基。甲基轉移酶和去甲基化酶可以基于它們的靶分子和特異性進一步分成不同的組。見下圖，綠色Me表示甲基化，上面白色框里指甲基轉移酶，下面紅色框里指去甲基化酶。

▲組蛋白甲基轉移酶（Methyltransferases）和去甲基化酶（Demethylases）

組蛋白甲基化的異常導致發(fā)育缺陷、衰老、癌癥、心血管疾病等多種病理過程。組蛋白甲基化和DNA甲基化之間存在廣泛的聯系和串擾。一些基因組位點的DNA甲基化依賴于組蛋白甲基化。DNA的修飾狀態(tài)和序列可以影響染色質中組蛋白的甲基化狀態(tài)。下表總結了針對組蛋白或DNA的甲基轉移酶/去甲基化酶的臨床使用藥物。

▼DNA甲基化或組蛋白甲基化臨床試驗

從左到右依次為靶點、藥物（抑制劑）名稱、應用的疾病、臨床進展期、時間、臨床試驗編號。

PRC2（H3K27甲基轉移酶）：

DOT1L（H3K79甲基轉移酶）：

PRMT5（精氨酸甲基轉移酶）：

LSD1（賴氨酸去甲基化酶）：

DNA甲基轉移酶：

與免疫檢查點抑制劑的組合：

與其他藥物的組合：

總之，表觀遺傳調控是一個涉及DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA的復雜網絡。染色質調節(jié)因子在各種疾病治療中的作用日益凸顯。組蛋白甲基化幾乎在所有細胞和組織類型的整個發(fā)育過程中起重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾之間的串擾是建立表觀遺傳特征最重要的相互作用之一。未來需要做更多的工作來進一步確定DNA甲基化和組蛋白修飾之間的相互作用。

參考文獻：

The roles of DNA, RNA and histonemethylation in ageing and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul 3.

Roles and regulation of histone methylationin animal development. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Jul 2.