蛋白類標(biāo)志物 01 高爾基體蛋白73（GP73） GP73在正常人的肝細(xì)胞中表達(dá)量極低或者不表達(dá)，而在HCC患者血清中明顯升高，盡管肝炎和脂肪肝也可導(dǎo)致GP73水平升高，但其升高程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于HCC患者。GP73可用于HCC的早期診斷，是一個較好的小肝癌的輔助診斷標(biāo)志物。 02 甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3） AFP-L3是AFP異質(zhì)體的一種，常用AFP-L3與AFP的百分比作為HCC早期診斷的標(biāo)志物。 AFP-L3為肝癌細(xì)胞特有，AFP-L3在肝癌惡性程度評估、治療效果和預(yù)后判定方面有著重要的意義，尤其對低水平AFP肝癌或小肝癌的早期診斷意義較大。 03 磷脂酰基醇蛋白聚糖3（GPC-3） GPC-3在正常人肝臟中并不表達(dá)，在HCC患者中明顯高于良性肝臟疾病患者，因此其有助于HCC的早期診斷和良惡性肝腫瘤的鑒別診斷。在小肝癌的檢測方面敏感度優(yōu)于AFP。 04 骨橋蛋白（OPN） OPN的過表達(dá)已在惡性腫瘤中被廣泛證實，HCC患者血清OPN水平明顯高于良性慢性肝病患者。對于HCC的預(yù)后判斷及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測也有重要意義。 05 血清鐵蛋白（SF） SF主要在肝臟合成，以維持體內(nèi)鐵的供應(yīng)和血紅蛋白的相對穩(wěn)定多種惡性腫瘤患者血清中鐵蛋白明顯升高，因此SF也被認(rèn)為是一種腫瘤標(biāo)志物。目前認(rèn)為SF的測定可以作為HCC輔助診斷及療效監(jiān)控和預(yù)后判斷的手段之一，特別是對于AFP陰性的患者尤有意義，但其特異度較低。 細(xì)胞因子類 01 轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1） TGFβ1是一種多功能的細(xì)胞因子，與正常細(xì)胞或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長分化相關(guān)。在HCC患者中可以測出TGFβ1 mRNA的高表達(dá)。但由于TGFβ1在肝外腫瘤、傷口愈合、血管再生和纖維化中均會升高，從而導(dǎo)致其特異度降低。 02 胰島素樣生長因子Ⅱ（IGF-Ⅱ） IGF-Ⅱ具有促細(xì)胞有絲分裂、刺激細(xì)胞增殖及DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、刺激組織器官的生長和分化、抑制細(xì)胞凋亡的作用，對腫瘤增生也有重要作用。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝臟合成。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明顯升高，其對HCC有一定的輔助診斷、預(yù)后判斷價值。 03 肝細(xì)胞生長因子（HGF） HGF檢測對HCC早期診斷、療效觀察及預(yù)后判斷均有一定意義。但是，除了HCC之外，其他疾病也可表現(xiàn)為HGF水平的升高，包括食管鱗癌、淋巴瘤、冠脈綜合征、主動脈夾層、肺血栓栓塞、腦梗死及敗血癥等。因此，需要進一步的研究來探討炎性改變和惡性腫瘤二者與HGF濃度升高程度的相關(guān)性。 04 腫瘤特異性生長因子（TSGF） TSGF與AFP、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）和IL-8聯(lián)合檢測HCC的敏感度和特異度均可達(dá)100%，可用于早期HCC診斷，且在監(jiān)測療效、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中也有一定應(yīng)用價值。 酶類標(biāo)志物 01 異常凝血酶原（DCP） DCP被日本、韓國及印度批準(zhǔn)作為HCC的有效標(biāo)志物, 可作為低水平AFP小肝癌的輔助診斷指標(biāo)，尤其是判斷肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和預(yù)后。但DCP在HCC的早期診斷方面并不優(yōu)于AFP。 02 α-L-巖藻糖苷酶（AFU） AFU診斷HCC的敏感度為72.4%，特異度為63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲狀腺功能減低癥時也會有一定程度的升高。因此，AFU對HCC的早期診斷特異度不高，需與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測才能有效對HCC進行準(zhǔn)確檢測。 03 血清GGT GGT是診斷HCC的敏感指標(biāo)之一，對HCC的早期診斷有一定的意義；GGT升高幅度與癌組織大小及范圍有關(guān)，動態(tài)觀察可監(jiān)測療效、判斷預(yù)后。 04 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP） MMP是腫瘤發(fā)展微環(huán)境中改變的主要介質(zhì)，能鑒別HCC、肝硬化患者以及健康人。MMP1從肝硬化患者中能準(zhǔn)確辨別AFP水平低于20 ng/ml的HCC，因此可以作為早期診斷HCC的生物學(xué)標(biāo)志物。 抗體和抗原類 01 鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA） 在HCC患者組織和血清中SCCA過度表達(dá)，血清SCCA-IgM可能是診斷HCC更加有希望的生物標(biāo)志物，使用ELISA技術(shù)，SCCA-IgM敏感度為52%~89%，特異度為49%~100%。 02 其他 常用于HCC診斷的抗原還有CEA、CA19-9、CA12-5、CA50、CA15-3等，但檢測單個抗原對HCC診斷的特異度較低，多個抗原抗體的組合檢測可能會提高HCC的診斷效率。 循環(huán)基因和細(xì)胞類標(biāo)志物 01 microRNAs循環(huán)標(biāo)志物 microRNAs循環(huán)標(biāo)志物由于便于獲取而成為HCC預(yù)后判斷的首選標(biāo)志物。HCC患者的外周血循環(huán)遺傳標(biāo)志物如AFP mRNA、TGFβ1 mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于監(jiān)測遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或HCC術(shù)后復(fù)發(fā)。microRNAs（如miR-21、miR-122和miR-223等）穩(wěn)定地表達(dá)于血清和尿液，成為新的無創(chuàng)的早期檢測和HCC預(yù)后的生物標(biāo)志物。 02 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC） CTC已作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有前途的候選標(biāo)志物。上皮細(xì)胞黏附分子陽性CTC可作為肝癌術(shù)后的預(yù)后指標(biāo)。但它們的臨床有效性依然需要驗證。 03 人宮頸癌基因（HCCR） HCCR主要在肝癌細(xì)胞的質(zhì)膜和胞漿中表達(dá)，正常組織為陰性；在從肝硬化到HCC的疾病進程中，HCCR作為診斷標(biāo)志物優(yōu)于AFP，尤其是診斷早期HCC及小肝癌患者。HCCR的過量表達(dá)與HCC的早期發(fā)生關(guān)系密切，并且與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系。 由于HCC的發(fā)病是多因素多階段的結(jié)果，在發(fā)展的不同階段及不同個體中的表現(xiàn)形式也各不相同，很難用單一的標(biāo)志物來診斷。因此，篩選和優(yōu)化腫瘤檢測組合以便及早發(fā)現(xiàn)、輔助診斷HCC及預(yù)后判斷更有價值。  引證本文 YANG GM, ZHAO YS, WANG CH, et al. Research advances in tumor markers for the diagnosis of hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(1): 199-203. （in Chinese) 楊貴敏, 趙運勝, 王春華, 等. 肝細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)志物的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(1): 199-203. |
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