患者女性，30 歲，因“疲乏無力、目黃、尿黃4 個月，加重半月余”于2015 年9 月21 日就診于筆者所在醫(yī)院。入院3 個月前患者因“頭暈、乏力、排茶色尿10 天，加重伴咳嗽1 周”于2015 年6 月3 日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血液科?；颊呒韧? 年有間斷性大量飲酒史，日平均攝入乙醇量約60g。輔助檢查：血常規(guī)顯示W(wǎng)BC 22.39×109/L，NEU% 90.41%，RBC 3.3×1012/L，Hb 90g/L，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）305g/L，RET% 4.4%。外周血涂片：可見中晚幼粒細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，增生性貧血。骨髓穿刺提示骨髓增生明顯活躍，紅系增生明顯，考慮為溶血性貧血合并感染。尿常規(guī)：尿膽紅素、尿膽原陽性。肝功能：ALT 55.4U/L，AST 78.5U/L，GGT 487.6U/L，TBil 53.8μmol/L，DBil 29.2μmol/L。肺部CT：雙肺下葉少許炎癥。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院結(jié)合上述病史和輔助檢查診斷為“溶血性貧血、肺炎”。給予口服醋酸潑尼松片2 個月，聯(lián)合給予蒙藥、富馬酸亞鐵顆粒、維生素B12，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。入院10 天前患者因“嘔吐、腹痛、腹瀉”于2015 年9 月10 日再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

入院檢查：血常規(guī)顯示W(wǎng)BC 12.58×109/L，NEU% 80.70%，RBC 2.82×1012/L，Hb 70g/L，PLT 66×109/L。肝功能：ALT 108U/L，AST 162U/L，GGT 368U/L，TBil 106.3μmol/L，DBil 72μmol/L。血脂：TG 3.52mmol/L。尿淀粉酶（AMY）6285U/L。血離子：鈣1.76mmol/L，磷0.8mmol/L。

血葡萄糖26.17mmol/L，糖化血紅蛋白9.2%。腹部CT：胰腺邊緣輪廓模糊，周圍脂肪間隙消失，可見大量液性滲出液，考慮急性胰腺炎；肝大，脂肪肝，脾大。結(jié)合此次癥狀與輔助檢查，臨床診斷為重癥急性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒。給予抗炎、補(bǔ)液、抑酶、糾酸、調(diào)控血糖、對癥支持治療，治療過程中當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾下病危通知。上述為來自北京的教授于當(dāng)?shù)亓x診期間給予的治療意見，明確上述診斷，經(jīng)調(diào)整治療方案后病情逐漸好轉(zhuǎn)。

此次因“疲乏無力、目黃、尿黃4 個月，加重半月余”于2015 年9 月21 日就診于筆者所在醫(yī)院血液科。病程中近半個月有間斷性發(fā)熱，多為夜間，體溫最高達(dá)38.4℃，伴咳嗽、咳痰，為白色黏痰。入院查體：貧血貌，皮膚、鞏膜重度黃染，面部水腫，球結(jié)膜水腫，滿月臉，向心性肥胖，肝肋下6cm、劍突下7cm 可觸及，脾肋下5cm 可觸及，質(zhì)韌，無壓痛，移動性濁音陰性，雙下肢輕度水腫。

入院診斷：溶血性貧血、肝損傷（原因待查）。

輔助檢查：血常規(guī)顯示W(wǎng)BC 11.19×10^9/L，NEU% 81%，RBC 2.56×10^12/L，Hb 66g/L，RET% 6.11%。外周血涂片：成熟紅細(xì)胞大小不等，中心淡染，偶見靶形紅細(xì)胞。肝功能：ALT 84.2U/L，AST 121.1 U/L，GGT 499.1U/L，ALP 216.3U/L，Alb 35.1g/L，TBil 364.7μmol/L，DBil 231.2μmol/L。鐵代謝：血清鐵4.3μmol/L，葉酸正常。維生素B12 ＞1107pmol/L。血紅蛋白電泳：陰性（排除了地中海貧血）。紅細(xì)胞孵育滲透脆性試驗(yàn)：陰性（排除了遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥）。尿液常規(guī)：尿膽紅素3+。尿葡萄糖2+?？崭?/span>血糖16.6mmol/L，糖化血紅蛋白7.70%。CRP 60.20mg/L。肺部CT：右肺各葉、左肺下葉少許炎性變。行骨髓穿刺，骨髓涂片：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，紅系比例增高，粒細(xì)胞顆粒增多（圖20-1）；骨髓活檢：紅系增生活躍（排除血液系統(tǒng)惡性疾病，支持溶血性貧血）。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，甲肝、丙肝、戊肝病毒抗體及乙肝表面抗原均為陰性（可排除病毒性肝炎）；抗核抗體、抗心磷脂抗體、自身免疫性肝病IgG 和IgG4 抗體均為陰性（可排除自身免疫性肝?。?；血清銅22μmol/L，銅藍(lán)蛋白0.31g/L（可排除遺傳代謝性肝病）；巨細(xì)胞病毒IgG 抗體陽性，IgM 抗體陰性。巨細(xì)胞病毒核酸定量檢測（PCR）：低于檢測下限（可排除非嗜肝病毒感染）。以上檢查結(jié)果仍支持溶血性貧血、肝損傷，但不足以解釋黃疸以直接膽紅素升高為主。行肝臟穿刺活檢，低倍鏡下見肝組織損傷嚴(yán)重，門靜脈和中央靜脈幾乎無法辨認(rèn)（圖20-2）；Masson 染色顯示肝竇周圍纖維化（圖20-3）；高倍鏡下見肝細(xì)胞彌漫性氣球樣變性、散在脂肪變性，部分肝細(xì)胞內(nèi)見Mallory 小體（多見于酒精性肝?。囟赛c(diǎn)狀壞死，局部可見成堆的中性粒細(xì)胞，肝竇擴(kuò)張，大量中性粒細(xì)胞及散在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞圍繞Mallory 小體浸潤（圖20-4）；肝細(xì)胞和膽管內(nèi)均見膽汁淤積（圖20-5）。遂轉(zhuǎn)入肝膽內(nèi)科。行腹部CT 檢查提示脂肪肝、脾大。

可見Mallory 小體（箭頭），脂肪變；中性粒細(xì)胞浸潤，部分中性粒細(xì)胞（黑圈）圍繞Mallory 小體分布

修正診斷：Zieve 綜合征。

立即給予戒酒、抗炎、保肝、退黃、營養(yǎng)支持等治療，病情明顯好轉(zhuǎn)。2 個月后復(fù)查血常規(guī)、肝功能提示均恢復(fù)正常，腹部彩超提示肝臟大小正常，門靜脈主干內(nèi)徑正常，脾厚徑降至56mm。其后復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均顯示正常。

患者因“疲乏無力、目黃、尿黃4 個月，加重半月余”入院，入院后完善檢查，提示存在溶血性貧血、肝損傷，肝損傷根據(jù)病因，可分別與病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非嗜肝病毒感染、遺傳代謝性肝病相鑒別，結(jié)合上述檢查可排除。本病例骨髓穿刺結(jié)果符合溶血性貧血，溶血性貧血主要由AIHA、先天性血紅蛋白病、脾臟功能亢進(jìn)等所致，但常見的溶血性貧血以間接膽紅素升高為主，而此患者以直接膽紅素升高為主，可基本排除單純的溶血性貧血。結(jié)合患者長期間斷大量飲酒史，以及黃疸、高脂血癥、溶血性貧血三聯(lián)征，最終明確診斷。Zieve 綜合征應(yīng)注意與胰腺癌、膽管癌、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病鑒別。

（1）胰腺癌：臨床特點(diǎn)是整個病程短、病情發(fā)展快、迅速惡化。最多見的是上腹部飽脹不適、疼痛、黃疸。黃疸是胰腺癌，特別是胰頭癌的重要癥狀。黃疸屬于梗阻性，伴有小便深黃及陶土樣大便。B 超、CA19-9、CEA 可作為篩選性檢查，一旦懷疑胰腺癌，CT 檢查是必要的，其檢出率可達(dá)到80%。

（2）膽管癌：疾病發(fā)生部位存在差異，膽管癌按解剖部位分為肝內(nèi)膽管癌（20% ～25%）、肝門區(qū)膽管癌（50% ～ 60%）及肝外膽管癌（20% ～ 25%），以肝門部為主。膽管癌所致膽管壁增厚，并于相應(yīng)區(qū)域發(fā)生管腔狹窄甚至閉塞伴上方膽管顯著擴(kuò)張，若發(fā)生在肝外膽總管部位，也以直接膽紅素升高為主，但CA19-9、CEA、腹部CT 或MRI及病理學(xué)表現(xiàn)最終可明確診斷。

（3）原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）：是一種緩慢進(jìn)展性膽汁淤積性自身免疫性肝病，表現(xiàn)為慢性膽汁淤積、抗線粒體抗體（AMA）陽性、肝臟穿刺病理呈非化膿性炎癥和小葉間膽管破壞，雖然也以直接膽紅素升高為主，但通過抗線粒體抗體、自身免疫性肝病IgG 抗體、ANA 系列及肝臟穿刺活檢等即可鑒別。

（4）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）：是一種慢性膽汁淤積性肝病，以肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化所致的多灶性膽管狹窄為特征。PSC 常呈隱匿性起病，可進(jìn)行性加重，最終進(jìn)展為膽汁性肝硬化和肝衰竭。大部分PSC 患者合并炎癥性腸病，且膽管癌等惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險顯著增加。血清免疫球蛋白IgG 多升高，組織學(xué)表現(xiàn)為大膽管管壁洋蔥皮樣纖維化，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、纖維化或纖維性閉塞，混合炎細(xì)胞浸潤。

Zieve 綜合征是指慢性酒精中毒導(dǎo)致淤疸型黃疸、一過性高脂血癥和Coombs 試驗(yàn)陰性的溶血性貧血三聯(lián)征的一組疾病。該病發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。

黃疸的可能原因有兩個：一個是溶血性貧血，但不是主要原因，溶血性貧血黃疸以間接膽紅素升高為主，而Zieve 綜合征以直接膽紅素升高為主；另一個是酒精中毒導(dǎo)致肝損害和肝臟不同程度淤疸可能造成了黃疸。

高脂血癥是短暫、一過性的，根據(jù)報道的Zieve 綜合征，高脂血癥是高三酰甘油血癥和（或）高膽固醇血癥?？赡艿臋C(jī)制有：①脂肪肝的大量脂肪動員；②胰島A 細(xì)胞受損導(dǎo)致血脂調(diào)節(jié)紊亂；③外周脂肪動員的加強(qiáng)和肝臟脂肪代謝的降低；④清除血脂的因子如肝素、白蛋白的降低，與之相關(guān)的胰腺炎可加強(qiáng)這個反應(yīng)。本患者未能獲得剛開始出現(xiàn)溶血性貧血時的血脂結(jié)果，之后并發(fā)胰腺炎住院期間可見三酰甘油高于正常，其余血脂正常。入筆者所在醫(yī)院時各種血脂值均偏低，考慮與患者病程長、營養(yǎng)不良、消耗有關(guān)。由此也可見，高脂血癥是一過性的。

Zieve 提出溶血可能與高脂血癥有關(guān)，而且一種異常的血脂，也許是因溶血卵磷脂出現(xiàn)所致。促發(fā)因子如溶血卵磷脂、溶血腦磷脂可能顯著加重溶血。此外，如此例患者門靜脈壓力增高導(dǎo)致了脾大、脾功能亢進(jìn)。增大的脾滯留并破壞紅細(xì)胞，導(dǎo)致貧血和不同程度的溶血。紅細(xì)胞的滯留和破壞與脾的大小是具有相關(guān)性的。Zieve 綜合征患者的紅細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)存在一些代謝的改變：ATP 水平低，2，3- 二磷酸甘油酸水平高，葡萄糖利用降低。也有人提出可能與酗酒所致維生素E 缺乏有關(guān)。此外，Zieve 綜合征的溶血性貧血Coombs 試驗(yàn)為陰性，免疫性溶血性貧血可能性小，激素治療不敏感。

就本病例而言，Zieve 綜合征根據(jù)大量飲酒史、三聯(lián)征、對應(yīng)輔助檢查即診斷明確。

本例患者飲酒史明確，出現(xiàn)黃疸、高脂血癥、溶血性貧血三聯(lián)征，輔助檢查亦符合Zieve綜合征。結(jié)合膽紅素、ALP、GGT 與AST/ALT 相比升高更明顯，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞輕度脂肪變性，可見Mallory 小體；血涂片及骨髓象、網(wǎng)織紅細(xì)胞、尿常規(guī)、Coombs 試驗(yàn)陰性等確定為Coombs 試驗(yàn)陰性的溶血性貧血；胰腺炎時一過性高脂血癥。

立即給予戒酒及對癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)，因此診斷明確。

患者病程中重癥急性胰腺炎病史與Zieve 綜合征可能有密切關(guān)系。詳細(xì)詢問患者，其在第一次診斷為溶血性貧血后仍多次飲酒，其后貧血、黃疸進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)胰腺炎。

多篇文獻(xiàn)報道Zieve 綜合征與胰腺炎有關(guān)。考慮與如下因素有關(guān)：①溶血磷脂的膜溶解效應(yīng)可能導(dǎo)致了Zieve 綜合征中胰腺炎的發(fā)生，胰腺磷脂酶和溶血磷脂的升高可能與胰腺炎的發(fā)生相關(guān)；②淀粉酶有時升高和胰腺外分泌功能不良提示Zieve 綜合征與胰腺炎有關(guān)；③酗酒和高脂血癥本身即為胰腺炎的高危因素。因此，該患者胰腺炎與Zieve 綜合征關(guān)系密切。

患者肝臟穿刺可見中性粒細(xì)胞浸潤，部分中性粒細(xì)胞圍繞Mallory 小體分布，考慮可能與酒精性肝病有關(guān)。也有可能是患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后繼發(fā)感染所致，患者近期有發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀，雖然血培養(yǎng)陰性，仍不能排除感染所致。

患者入筆者所在醫(yī)院前病程長，就診經(jīng)歷曲折。第一次就診診斷為溶血性貧血后口服一段時間醋酸潑尼松，并繼續(xù)飲酒，以致病情進(jìn)行性加重。入筆者所在醫(yī)院后診斷Zieve 綜合征，給予立即戒酒、對癥支持治療后轉(zhuǎn)歸良好。此病在我國罕見報道，原因與臨床醫(yī)生認(rèn)識不足有關(guān)。此病是酒精性肝病的特殊類型。容易被診斷為溶血性貧血、酒精性脂肪肝、黃疸原因不明等，而不能正確診斷。戒酒是Zieve 綜合征目前已知唯一有效的治療方式，Zieve 綜合征患者戒酒4 ～ 6 周后癥狀可好轉(zhuǎn)。戒酒不及時可致病情進(jìn)行性加重甚至死亡。Zieve 綜合征與急性酒精性肝炎不同之處在于，急性酒精性肝炎患者不合并溶血性貧血和高脂血癥，這是Zieve 綜合征的特征。此外，急性酒精性肝炎患者即使戒酒并給予最好的治療，仍有40% 會進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭甚至死亡；而Zieve 綜合征患者在持續(xù)戒酒后可以恢復(fù)。

Zieve 綜合征是Zieve 在1958 年通過一系列回顧性研究后首先報道的，當(dāng)時并不被大家所認(rèn)可，在Balcer 通過一系列前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了此病后才于1968 年被命名為Zieve 綜合征。這是一種罕見報道的綜合征，較多報道于非英語使用國家，至今共報道約200 例；是一種由于酒精中毒引起的一過性高脂血癥、溶血性貧血、黃疸三聯(lián)征。在中國罕見報道，與臨床醫(yī)生認(rèn)識不足有關(guān)。常被單純地診斷為酒精性肝病、溶血性貧血，而不能統(tǒng)一起來診斷。從而不能正確認(rèn)識到此病的發(fā)病原因而忽略戒酒本身的重要性，最終產(chǎn)生一系列不必要的針對溶血性貧血等的治療措施。

正確診斷此病，有利于避免不必要的侵入性檢查和避免不必要的治療。國外有文獻(xiàn)報道Zieve 綜合征由于黃疸明顯、腹部不適等癥狀險些誤診行外科治療，正確診斷此病后，才避免了這些有創(chuàng)的治療措施。Zieve 綜合征的溶血性貧血Coombs 試驗(yàn)為陰性，病因?yàn)?/span>酒精中毒，應(yīng)以戒酒治療為首，而不是激素治療。