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【述評(píng)】關(guān)注原發(fā)性衰老相關(guān)性tau蛋白病

 萃萃婆婆 2019-10-29

文章來源:中華神經(jīng)科雜志,2019,52(10): 793-796

作者:吳志英 陶青青

摘要

原發(fā)性衰老相關(guān)性tau蛋白?。≒ART)是一種以大腦中tau蛋白沉積局限于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等部位(Braak分期為0~Ⅳ期)、但沒有或僅有極少的β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積(Thal Aβ分期為0~2期)為特征的病理改變。近年來,PART在國際上日益受到關(guān)注,但其和阿爾茨海默病(AD)的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。因此,加強(qiáng)臨床醫(yī)生和相關(guān)研究人員對(duì)PART的認(rèn)識(shí),對(duì)于理解腦老化與AD等認(rèn)知障礙疾病的關(guān)系具有重要意義。


隨著社會(huì)老齡化的加劇,阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)等神經(jīng)變性病的發(fā)病率逐年增高,此類疾病的一個(gè)共同特點(diǎn)是伴有腦內(nèi)異常蛋白的聚集。因此,針對(duì)老年人群大腦組織的病理學(xué)研究越來越受到重視。AD的主要病理特征為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ)和磷酸化tau蛋白的沉積。Aβ沉積可分為以下5期(Thal分期)[1]:1期指Aβ剛沉積在新皮質(zhì),2期則擴(kuò)展至整個(gè)新皮質(zhì),3期是在2期的基礎(chǔ)上Aβ沉積擴(kuò)展至間腦和紋狀體等部位,4期則擴(kuò)展至腦干的核團(tuán),5期繼續(xù)擴(kuò)展至小腦和大腦等其他部位。磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)可分為以下6期(Braak分期)[2]:Ⅰ期NFTs僅累及皮質(zhì)下核團(tuán)如藍(lán)斑和基底前腦的核團(tuán),Ⅱ期是在Ⅰ期的基礎(chǔ)上,NFTs繼續(xù)擴(kuò)展至內(nèi)嗅皮質(zhì),Ⅲ~Ⅳ期指NFTs廣泛分布于內(nèi)嗅皮質(zhì)并累及海馬和邊緣葉,Ⅴ~Ⅵ期則擴(kuò)展至新皮質(zhì)的廣泛區(qū)域。2014年,Crary等[3]報(bào)道了一種以大腦尸檢病理中tau蛋白沉積局限于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等部位(Braak分期為0~Ⅳ期),但沒有或僅有極少的Aβ沉積(Thal Aβ分期為0~2期)為特征的病理改變,稱為原發(fā)性衰老相關(guān)性tau蛋白?。╬rimary age-related tauopathy,PART)。PART最常見于大于80歲的老年個(gè)體,臨床上通常沒有或僅有輕微的認(rèn)知障礙。近年來,PART在國際上日益受到關(guān)注,但其和AD的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議。因此,加強(qiáng)臨床醫(yī)生和相關(guān)研究人員對(duì)PART的認(rèn)識(shí),對(duì)于理解腦老化與AD等認(rèn)知障礙疾病的關(guān)系具有重要意義。
一、PART的病理特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)
早在20世紀(jì),神經(jīng)病理學(xué)家就在部分超過80歲的老年人的大腦中發(fā)現(xiàn),NFTs局限存在于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等邊緣葉部位,但無明顯Aβ沉積?;仡欉@部分老年人的臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)他們通常無明顯認(rèn)知功能損害,不足以診斷為AD,因此認(rèn)為該病理改變?yōu)榇竽X老化的表現(xiàn)[4]。之后的多個(gè)研究均顯示大約有20%超過80歲的老年人大腦中存在上述病理改變[5,6,7,8]。直到2014年,Crary等[3]描述了一種在老年人大腦中出現(xiàn)的病理改變,其特征為在大腦尸檢病理中發(fā)現(xiàn)NFTs沉積,并且只局限存在于內(nèi)側(cè)顳葉、海馬、腦干和嗅球等部位,即Braak分期處于0~Ⅳ期,但這些大腦尸檢病理中沒有或僅有極少的Aβ沉積,即Thal Aβ分期處于0~2期,他們將這一病理改變稱為PART。PART個(gè)體在臨床上通常無或僅有輕微的認(rèn)知損害?;趯?duì)PART上述病理特征的總結(jié),Crary等[3]提出了PART的病理診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)確診PART:Braak分期處于0~Ⅳ期,且Aβ無沉積(Thal Aβ分期處于0期);(2)可能PART:Braak分期處于0~Ⅳ期,Thal Aβ分期處于1~2期。值得注意的是,PART個(gè)體體內(nèi)磷酸化tau蛋白沉積形成的NFTs與AD相似,免疫組織化學(xué)和生化分析顯示也和AD患者相同。PART個(gè)體腦內(nèi)的磷酸化tau蛋白包括三段微管結(jié)合重復(fù)區(qū)域(3R)tau蛋白和四段微管結(jié)合重復(fù)區(qū)域(4R)tau蛋白異構(gòu)體。這和一些其他的tau蛋白病有所區(qū)別,如進(jìn)行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy,PSP)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration,CBD)主要以4R tau蛋白異構(gòu)體為主,而Pick病(Pick′s disease)則以3R tau蛋白異構(gòu)體為主。電鏡檢測(cè)NFTs的超微結(jié)構(gòu)顯示,PART和AD的NFTs均為雙螺旋結(jié)構(gòu)的纖維纏結(jié)。
二、PART和AD的關(guān)系
PART的概念剛被提出,就引起了學(xué)術(shù)界關(guān)于其與AD關(guān)系的爭(zhēng)議。2015年,Duyckaerts等[9]提出內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位局限性tau蛋白沉積的病理改變對(duì)預(yù)測(cè)該個(gè)體是否進(jìn)展為AD并無特異性,并且認(rèn)為內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位tau蛋白沉積病理改變本身就是AD發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)特征,因此PART是AD連續(xù)疾病譜系中的一部分。然而,Jellinger等[10]的觀點(diǎn)則支持PART是一種不同于AD的tau蛋白病理改變,認(rèn)為盡管PART和臨床前期AD可能存在部分重疊,部分PART個(gè)體之后可能會(huì)出現(xiàn)和AD病理相關(guān)的Aβ沉積而最終轉(zhuǎn)變?yōu)锳D患者,但有很大一部分PART個(gè)體不會(huì)進(jìn)展為AD,因此認(rèn)為將PART作為獨(dú)立于AD的病理改變更為合適。近年來的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明,AD在病理上存在異質(zhì)性,如存在NFTs主要聚集在海馬部位的AD亞型和NFTs基本不累及海馬的AD亞型[11]。但目前仍無可靠的方法來預(yù)測(cè)這些在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等部位存在NFTs沉積的個(gè)體是否會(huì)發(fā)展成為AD患者或NFTs僅僅只是局限存在于上述部位,這仍需要進(jìn)一步研究闡明。
三、PART和AD的差異

由于PART和AD的關(guān)系存在爭(zhēng)議,近年來研究者更多關(guān)注PART和AD在病理學(xué)、遺傳學(xué)和認(rèn)知損害等方面的差異。2018年,Bell等[12]納入了Baltimore老年隊(duì)列和Johns Hopkins AD研究中心85歲以上具有腦組織標(biāo)本的研究對(duì)象共183名,最后入組了42名PART個(gè)體和130例AD患者,系統(tǒng)分析了他們的神經(jīng)病理學(xué)特征、認(rèn)知損害情況、載脂蛋白E(ApoE)基因型和MAPT單體型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)和AD患者相比,PART個(gè)體中存在記憶、語言和視空間損害的比例明顯較低,而且存在更低的ApoE ε4等位基因攜帶頻率(PART 4.1%,AD 17.6%,P<0.004 6),提示較低的ApoE ε4等位基因攜帶率可能與PART個(gè)體沒有或僅有極少Aβ沉積相關(guān)。類似的結(jié)果在更為早期的研究中也有報(bào)道[4, 13]。


McMillan等[14]研究了PART個(gè)體和AD相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)情況。該研究從賓夕法尼亞大學(xué)腦庫(The Penn Brain Bank)納入了312例AD患者和65名PART個(gè)體,從美國國立AD協(xié)調(diào)中心(National Alzheimer′s Coordinating Center,NACC)納入了878例AD患者和311名PART個(gè)體,總共納入了1 190例AD患者和376名PART個(gè)體,對(duì)這些入選的研究對(duì)象進(jìn)行遺傳分析,其中包括了既往篩選出的11個(gè)與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)、ApoE等位基因和MAPT基因H1單體型。發(fā)現(xiàn)ApoE ε4、ApoE ε2和CR1基因上的SNP(rs6656401)在PART個(gè)體和AD患者中存在顯著差異。在NACC隊(duì)列中,BIN1基因上的SNP(rs6733839)和PTK2B基因上的SNP(rs28834970)在PART個(gè)體和AD患者中存在顯著差異,提示遺傳因素可能是PART不出現(xiàn)AD病理改變的重要原因。

Besser等[15]比較了PART個(gè)體和AD患者認(rèn)知損害情況的差異,應(yīng)用NACC隊(duì)列的橫斷面數(shù)據(jù),共納入240名確診PART個(gè)體、186名可能PART個(gè)體和510例中度AD患者。應(yīng)用神經(jīng)心理量表,對(duì)記憶、注意力、執(zhí)行能力、語義記憶和語言等方面進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)確診PART個(gè)體的語義記憶和語言損害較AD患者輕。亞組分析發(fā)現(xiàn),臨床癡呆量表(Clinical Dementia Rating,CDR)評(píng)分為0.5或1分的確診PART個(gè)體和AD患者相比,記憶損害相對(duì)較輕,而CDR評(píng)分為2或3分的確診PART個(gè)體與AD患者相比,注意力損害較輕微,提示PART個(gè)體和AD患者的臨床表現(xiàn)存在不同。


此外,Jellinger[16]分析了PART個(gè)體和AD患者tau蛋白在海馬部位沉積的模式,并比較兩者之間的差異。該研究對(duì)144名存在tau蛋白病理改變的研究對(duì)象進(jìn)行分析,其中包括44名(30.5%)PART個(gè)體和100例(69.5%)AD患者,年齡為(87.9±7.45)歲,結(jié)果發(fā)現(xiàn)78%~85%的PART個(gè)體Braak分期為Ⅲ或Ⅳ期,且海馬區(qū)域的tau蛋白沉積在CA2區(qū)大于或等于CA1區(qū);而AD患者的海馬CA2區(qū)的tau蛋白沉積相對(duì)較少,提示PART和AD在海馬部位tau病理分布存在差異。另有研究[17]檢測(cè)了AD患者和PART個(gè)體腦內(nèi)磷酸化TDP-43(TAR DNA-binding protein 43)沉積情況,發(fā)現(xiàn)磷酸化TDP-43的分布在AD患者和PART個(gè)體中存在顯著差異,尤其在海馬齒狀回處,進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)了PART個(gè)體NFTs Braak分期與磷酸化TDP-43分期及沉積密度存在正相關(guān)。但也有研究提示PART個(gè)體和AD患者體內(nèi)tau蛋白的傳播性并無明顯差異[18],且免疫組織化學(xué)研究顯示PART個(gè)體和AD患者體內(nèi)存在的tau蛋白異構(gòu)體種類是相同的[3]。未來開展的研究若能明確相似的磷酸化tau蛋白沉積導(dǎo)致PART和AD發(fā)生發(fā)展差異的具體機(jī)制,對(duì)于研發(fā)新的抗AD治療藥物及策略具有重要的啟示。
四、PART個(gè)體的臨床表現(xiàn)
部分PART個(gè)體可出現(xiàn)輕微的認(rèn)知損害,這部分個(gè)體多伴有少量Aβ沉積(Thal Aβ分期處于1~2期),在診斷標(biāo)準(zhǔn)上符合可能PART的診斷。Besser等[19]為了比較有臨床癥狀和無臨床癥狀PART個(gè)體的神經(jīng)病理特征及臨床表型,共納入了170名確診PART個(gè)體、207名伴有輕微Aβ沉積的可能PART個(gè)體,結(jié)果顯示確診PART個(gè)體具有高級(jí)別Braak分期(Ⅴ或Ⅵ期)的占比(4%)比可能PART個(gè)體(28%)低,且兩者存在顯著差異。確診PART個(gè)體中,98名有癥狀,72名無癥狀,統(tǒng)計(jì)顯示確診PART個(gè)體中出現(xiàn)臨床癥狀的比例較可能PART個(gè)體低,兩者存在顯著差異。確診PART個(gè)體中提示有臨床癥狀的獨(dú)立指標(biāo)包括抑郁、Braak分期和卒中病史,而可能PART個(gè)體中提示有臨床癥狀的獨(dú)立指標(biāo)則包括教育、Braak分期和淀粉樣血管病。該研究結(jié)果支持PART是一種獨(dú)立于Aβ的tau蛋白病理改變這一假說。此外,Josephs等[20]研究了確診PART個(gè)體中tau蛋白沉積對(duì)認(rèn)知損害和海馬萎縮的影響。該研究共納入52名確診PART個(gè)體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NFTs Braak分期等級(jí)與死亡年齡、認(rèn)知損害和左側(cè)海馬萎縮呈顯著相關(guān)。2019年,有研究者檢測(cè)了226名確診PART個(gè)體,分析其認(rèn)知損害與NFTs Braak分期的相關(guān)性,結(jié)果顯示PART個(gè)體的認(rèn)知損害程度和NFTs沉積嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。因此,綜合上述系列研究提示,PART個(gè)體的認(rèn)知損害不僅和Aβ病理相關(guān),也和tau病理嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但總體和AD相比,認(rèn)知損害的程度是明顯輕微的。
五、總結(jié)和展望

PART作為一個(gè)新近提出的術(shù)語,主要特征為tau蛋白沉積局限于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等部位(Braak分期為0~Ⅳ期),且沒有或僅有極少Aβ沉積(Thal Aβ分期為0~2期)。盡管近年來國際上對(duì)PART的研究日益增多,但仍有許多問題亟待解答。如PART和AD之間的關(guān)系,尤其是PART如何與臨床前期AD進(jìn)行區(qū)分。此外,PART和其他tau蛋白譜系病,如額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、PSP和CBD等的病理區(qū)分界限尚不明確[22]。PART相較于AD沒有出現(xiàn)明顯的Aβ沉積病理改變和認(rèn)知損害的具體機(jī)制,也需要進(jìn)一步研究闡明,這可能為將來AD的防治提供新的策略。隨著針對(duì)Aβ和tau蛋白示蹤顯像技術(shù)的進(jìn)步,對(duì)存活的PART個(gè)體進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪觀察從而獲得更為全面的信息是未來的研究方向。期待不久的將來能從PART研究中獲得幫助我們找到解鎖AD防治的鑰匙。

參考文獻(xiàn)略

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