2019-10-25
諾獎得主高錕晚年也飽受阿爾茨海默綜合癥之苦，圖片來自HKEJ 人類對長生不老夢寐以求，卻遇到一個巨大的障礙：老年癡呆，特別是稱為阿爾茨海默癥的老年癡呆。很多家庭夢寐以求找到治療包括阿爾茨海默癥在內(nèi)的老年癡呆，于是科研人員和藥廠想盡辦法尋找治療方法和藥物，以拯救病人。但至今幾近一籌莫展，有關(guān)老年癡呆的治病機理至今還爭論不休。近年來，國內(nèi)有學(xué)者和藥廠稱研發(fā)出治療老年癡呆的創(chuàng)新藥，西方大藥廠也不甘寂寞。 最近，一個不久前說沒有用的抗老年癡呆的藥物（2016年《自然》封面論文介紹該藥作用機制），起死回生，藥廠說它有效，得到了業(yè)內(nèi)廣泛的關(guān)注，但專家意見眾說紛紜。 2019年10月22日清晨，美國生物制藥公司百?。˙iogen）和日本生物制藥公司衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合發(fā)出了一條藥物開發(fā)的新動態(tài)。 這條新聞在整個生物醫(yī)學(xué)界引發(fā)了大地震，幾乎所有的主流媒體都在第一時間跟進報道。百健公司的股票在納斯達克開盤前大幅上漲40%左右。這是個非?？膳碌臄?shù)字。百健不是一家名不見經(jīng)傳的初創(chuàng)小公司，它可是一家市值四五百億美金、年銷售額超過百億美金的全世界前20大制藥公司。到底是什么樣的重磅新聞，能引發(fā)如此劇烈的市場反應(yīng)？百健和衛(wèi)材2017年宣布共同開發(fā)阿爾茨海默癥藥物阿杜卡馬單抗兩家公司宣布，在仔細分析人體臨床研究的數(shù)據(jù)之后，它們兩家聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默癥藥物阿杜卡馬單抗（Aducanumab），看起來確實能夠明顯降低老年癡呆癥患者的病情惡化速度。在和美國藥監(jiān)局的官員會談之后，兩家公司決定在2020年初正式提交阿杜卡馬單抗的上市申請。這條消息的出現(xiàn)，在情理之中，但又絕對在意料之外。 1、魔性的阿爾茨海默癥，至今仍無解藥 阿爾茨海默癥，這種俗稱為老年癡呆的疾病，困擾著全世界超過5000萬患者。到本世紀中葉，伴隨著全球范圍內(nèi)的人口老齡化，阿爾茨海默癥患者的總數(shù)很可能會突破1.5億。而每一位患者背后，還有一個個心碎的家庭，和各個國家不堪重負的社會保障系統(tǒng)。 與其嚴重程度成鮮明對比的是，阿爾茨海默癥可能是整個人類疾病領(lǐng)域里唯一一種仍然不存在任何有效治療手段的重大流行疾病。目前市場上廣泛使用的阿爾茨海默癥藥物，比如安理申和美金剛，它們的效果僅限于改善癥狀，并不能延緩疾病的發(fā)展，也不能治愈疾病。即便是這些 “治標不治本” 的藥物，也已經(jīng)和我們久違了。上一個阿爾茨海默癥藥物獲批上市，已經(jīng)是2002年的事情。
所以這個領(lǐng)域任何一個哪怕是非常微小的突破都是極其珍貴的。它意味著資本市場上百億美金的流動，意味著全新的產(chǎn)業(yè)機會甚至是一整個產(chǎn)業(yè)的啟動。當然，更意味著無數(shù)人的生命、尊嚴和希望。從這個角度來說，如果百健和衛(wèi)材的消息真實可靠，這一整天新聞界、醫(yī)藥界、資本市場的狂歡，都絕對是情理之中的事情。2、阿杜卡馬單抗是如何起死回生的 這就要說到阿杜卡馬單抗這個藥物本身了。筆者今年6月，在一場講座中討論阿爾茨海默癥的前沿進展，就提到過百健這家公司。2019年3月，這家公司的一種阿爾茨海默癥藥物宣布開發(fā)失敗，當天公司股票就暴跌接近30%，市值縮水180億美金。同一家公司，相隔半年，兩款阿爾茨海默癥藥物。你肯定會好奇，上一款失敗的藥物，這一次成功的藥物，它們有沒有什么關(guān)系？答案會讓你驚掉下巴：它們何止是有關(guān)系，它們壓根就是同一款藥物——阿杜卡馬單抗。到底發(fā)生了什么驚天動地的大事，讓一款半年前就涼透的藥物居然咸魚反身了？答案是并沒有發(fā)生什么。《自然》雜志2016年封面介紹該藥的作用機制，圖片來自 Nature.com2007年，百健公司花了3.8億美金從一家瑞士公司手里將阿杜卡馬單抗買過來。這種藥物的樣子像一把叉子，很像人體免疫系統(tǒng)生產(chǎn)出來的、能夠精確識別和對抗入侵者的抗體蛋白質(zhì)分子。阿杜卡馬單抗這把叉子能夠精確地識別和結(jié)合人體當中產(chǎn)生的一個名叫A-beta的蛋白質(zhì)聚合體。而A-beta這種蛋白質(zhì)，在過去30年內(nèi)是整個阿爾茨海默癥研究的中心。人們普遍相信，人腦中這種異常蛋白的出現(xiàn)、聚合和沉淀，是阿爾茨海默癥發(fā)病的罪魁禍首，因此清除了A-beta物質(zhì)，應(yīng)該就能治病救人。阿杜卡馬單抗試驗的時間軸，圖片來自Biogen報告阿杜卡馬單抗的前半生，活得相當耀眼。2015年，一項覆蓋了100多位受試者的早期臨床試驗結(jié)束，證明阿杜卡馬單抗不光能夠有效清除患者大腦里的A-beta沉淀，還能顯著的降低阿爾茨海默癥的惡化速度，保護患者的認知功能。因此在2017年，百健公司和衛(wèi)材公司一起在全世界范圍內(nèi)開展了兩項大規(guī)模的臨床研究，計劃在18個月的時間里，召集數(shù)千位患者，給他們用藥，長期追蹤疾病情況，來證明阿杜卡馬單抗的安全性和藥效，為此后的大規(guī)模上市做準備。但是到了2019年3月，試驗已經(jīng)進展過半，兩家公司坐在一起合計，發(fā)現(xiàn)有問題了。根據(jù)手里已有的數(shù)據(jù)，兩家公司推測，用了阿杜卡馬單抗的人和沒用的人，沒出現(xiàn)任何肉眼可見的差別。就算再繼續(xù)燒錢把試驗完成，這個藥基本上還是不可能有用的。為了及時止損，兩家公司就宣布終止研究，承認失敗——他們對這個失敗有多篤定？甚至愿意承擔(dān)股價跳水的巨大代價。但是在試驗終止后，該做的數(shù)據(jù)分析還是得繼續(xù)做啊，至少已經(jīng)做完的這部分患者當中，也許還有點剩余價值可以挖掘。結(jié)果沒想到，挖掘著挖掘著奇跡居然出現(xiàn)了。兩家公司發(fā)現(xiàn)，在試驗中接受了較高藥物劑量（10mg/kg，這個數(shù)字對你并不重要）的那群人，看起來居然是有作用的。請注意，這個所謂的作用可不是說老年癡呆被治好了或者被完全控制住了。嚴格地說，僅僅是疾病進展的速度被延緩了而已。打個比方，我們考慮有一位典型的阿爾茨海默癥的患者，在1年半的時間里，記憶力從記住200個好友的姓名，惡化到只能記住100個。如果他用高劑量的阿杜卡馬單抗，同樣這段時間，他的記憶力將會從200個惡化成了130個——比什么都不做多了30%。當然了，話雖如此，在極端缺乏有效治療手段的阿爾茨海默癥市場，這樣的藥物也會比黃金更珍貴。為什么3月份還急匆匆地宣布失敗，怎么到了10月份，還是那么些患者數(shù)據(jù)，居然就變成了偉大勝利了？這里頭到底發(fā)生了什么戲劇性的變化？這個問題目前我們無法回答，只有等2020年兩家公司把更詳細的數(shù)據(jù)提交到FDA審查，我們才有機會了解更多的細節(jié)和內(nèi)幕。我們目前唯一能確認的，是半年之后，百健和衛(wèi)材手里多出了一千多位受試者的數(shù)據(jù)。這些多出來的數(shù)據(jù)，也給了兩家公司更多的空間和機會發(fā)掘其中隱藏的信息。2017年，兩家公司開啟了兩項大規(guī)模臨床研究。這兩項研究（EMERGE 和ENGAGE）的設(shè)計是完全一模一樣的，僅僅是在不同的醫(yī)院開展、招募了不同的患者而已。百健公布的阿杜卡馬單抗試驗主要結(jié)果，圖片來自Biogen報告百健公司稱，這兩項研究，一項試驗中，高劑量用藥的結(jié)果是很好的。而另一項試驗當中，用了藥，患者不僅沒好，認知功能反而還有輕微的惡化。對此百健的解釋是，因為在臨床試驗的過程中他們修改過一次試驗方案，導(dǎo)致其中一項研究里匯集了更多的高劑量用藥的患者，所以才導(dǎo)致了差別。就算我們接受這個本身就很牽強的解釋，那也意味著阿杜卡馬單抗是一個非常難以駕馭的藥物——必須用足夠的量才有效，用的稍微少一點可能就完全沒用甚至還有害，這樣的藥物怎么才能放心地進入市場呢？為了避免心理暗示對于藥效的干擾，大規(guī)模臨床試驗往往需要設(shè)計成雙盲隨機對照試驗?；颊弑浑S機分成兩組，分別使用阿杜卡馬單抗和安慰劑，但是不管是給藥的醫(yī)生還是用藥的患者，都不知道誰到底用的是什么。直到試驗結(jié)束才會揭曉答案并進行數(shù)據(jù)對比。用了阿杜卡馬單抗的患者，比用安慰劑的患者有明顯的改善，我們才能說，這個藥真的有效。根據(jù)這個簡單的指導(dǎo)思想，我們?nèi)タ窗俳」竟嫉臄?shù)據(jù)，就會發(fā)現(xiàn)一個特別有趣的現(xiàn)象。兩項臨床試驗當中，用了阿杜卡馬單抗的患者，在18個月的觀察期中，他們的疾病惡化情況是很相似的（打個比方，記憶力都從200個名字退化成了130個）。相反，沒用真藥、只用了安慰劑的那部分患者，在兩項研究當中卻體現(xiàn)出了巨大的差別。在第一項研究中疾病惡化的速度要快得多。換句話說，我們之所以看到在第一項研究中藥物起了作用，不是因為藥物讓患者變好了，而是不用藥物的患者變得更加糟糕了。這就有點讓人匪夷所思了。按照常理來說，兩項研究同步開展，隨機選取病人，用了安慰劑的患者，疾病的惡化情況應(yīng)該類似才對，這樣用了真藥的那部分患者才可能是因為試驗方案改動出現(xiàn)了療效差異?，F(xiàn)在這樣的結(jié)果，我反正是難以理解到底發(fā)生了什么。所以，在哀鴻遍野的阿爾茨海默癥市場，一種可能的新藥震撼登場，吸引所有人的關(guān)注，這當然在情理之中。但是同一個藥物相隔半年從地獄到天堂，唯一的原因又是這么一份讓人充滿困惑的數(shù)據(jù)，著實讓人出乎意料之外。3、阿杜卡馬單抗的未來仍生死未卜 筆者想做點簡單的預(yù)測。既然兩家公司是在和監(jiān)管機構(gòu)商談之后才做出的申請上市的決定，可想而知至少美國藥監(jiān)局并沒有直接槍斃掉這個藥物。但與此同時，我們也決不能把這個當成是美國藥監(jiān)局綠燈放行的信號。阿杜卡馬單抗將要面對的，是更加嚴苛的專業(yè)審查。我們都能看到的邏輯問題，專家們當然更能看得到。如果單從邏輯上推演，至少我們可以說阿杜卡馬單抗的人體研究數(shù)據(jù)是充滿漏洞的。但是醫(yī)學(xué)可不是個純粹邏輯的學(xué)問，它無可避免的需要和人類的情緒和利益糾纏在一起。要知道，阿爾茨海默癥畢竟是一種無藥可醫(yī)的世界級絕癥。只要還有那么點希望，只要還有那么點作用，我們都會從情感上、從患者利益上、從產(chǎn)業(yè)發(fā)展上考慮、給阿杜卡馬單抗一個機會。所以筆者猜測，F(xiàn)DA的做法很可能是下面兩種：要么，允許阿杜卡馬單抗有條件的上市，但需要兩家公司在指定時間內(nèi)補充更多患者的數(shù)據(jù)來支持其藥效，否則就撤回上市的批準，要么，先暫時拒絕其上市申請，但接受那個確實體現(xiàn)出藥效的臨床研究的結(jié)果，讓兩家公司趕緊再去補充開展一個新的臨床研究，兩份數(shù)據(jù)比一比，看看結(jié)果再說。現(xiàn)代醫(yī)藥開發(fā)的困難和復(fù)雜性，在阿杜卡馬單抗以及其他所有已經(jīng)失敗了的阿爾茨海默癥藥物上體現(xiàn)的淋漓盡致。這是一種我們至今都還沒有完全搞清楚發(fā)病原因的疾病，但是面對上千萬痛苦的患者，我們又不可能完全停下腳步，坐等研究塵埃落定再去做藥物開發(fā)。因此在過去二三十年的時間里，人類將超過200個阿爾茨海默癥藥物匆忙的送進人體臨床研究，但它們又無一例外的敗下陣來。其中一些藥物曾經(jīng)被人們寄予厚望：它們曾經(jīng)在小規(guī)模的臨床研究中大放光彩，但是一旦被用到更大規(guī)模的、更復(fù)雜的患者群體當中檢驗，又一個個莫名其妙的敗下陣來。伴隨著這些失敗，有更多的基礎(chǔ)生物學(xué)的難題浮出水面。這種疾病真的和那個叫做A-beta的異常蛋白質(zhì)有關(guān)系么？它會不會是由別的異常蛋白質(zhì)引起的？它會不會甚至是一種傳染??？它會不會和我們腸道里的細菌有關(guān)系？所有這些問題，都是近年來人們陸續(xù)提出的新解釋、新模型。這些模型到底誰是誰非，今天我們很難看得透徹。但許許多多新模型的出現(xiàn)，本身就說明阿爾茨海默癥的研究進入了一個百花齊放，或者說群魔亂舞的范式。這種疾病的真容和最終的解決方案，很可能還隱藏在重重迷霧當中。阿杜卡馬單抗的新動向，也許又是一場一地雞毛的鬧劇，但它也許能為我們爭取更多的時間，為我們稍稍指明前進的方向。 本文來源：知識分子 本文作者：王立銘（浙江大學(xué)教授）
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