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免疫治療出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),怎么辦?

 昵稱37701268 2019-10-17

目前,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CTLA-4抑制劑和PD-1/L1抑制劑)的應(yīng)用日益廣泛,甚至已成為部分腫瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療,但這類藥物在提高抗腫瘤T細(xì)胞活性的同時(shí),也會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng),其中胃腸道的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(小腸結(jié)腸炎)較為常見(jiàn)且比較嚴(yán)重。CTLA-4抑制劑引起的胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見(jiàn)且多嚴(yán)重,表現(xiàn)類似炎癥性腸??;而PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的不如CTLA-4抑制劑常見(jiàn),臨床表現(xiàn)多樣。為更好認(rèn)識(shí)這一不良反應(yīng),來(lái)自法國(guó)的胃腸病學(xué)專家綜述了免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)和治療管理,發(fā)布在胃腸病學(xué)領(lǐng)域著名的(Gut)期刊上。

我們擇其要點(diǎn),匯總?cè)缦?,供臨床醫(yī)生參考:



胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高嗎?

根據(jù)綜述或薈萃分析公布的數(shù)據(jù),PD-1/L1抑制劑引起的腹瀉和結(jié)腸炎,其發(fā)生率分別為12.1% - 13.7%和0.7% - 1.6%。


胃腸道不良反應(yīng)什么時(shí)候發(fā)生?

使用PD-1/L1抑制劑發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的時(shí)間較CTLA-4抑制劑為晚,通常為開始治療后的2 - 4個(gè)月,有些患者甚至延遲1年才出現(xiàn)。

此外,在停用PD-1/L1抑制劑長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月的患者中已觀察到復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎。

胃腸道不良反應(yīng)有哪些癥狀?

  癥狀表現(xiàn)  

PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng),最常見(jiàn)的癥狀是上腹痛,腹瀉和惡心。

PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)主要有4種:急性結(jié)腸炎(占40%)、顯微鏡下結(jié)腸炎(占35%)、上消化道炎癥包括壞死性胃炎(占20%)和假性腸梗阻(占5%)。

  內(nèi)鏡特征  

下消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的病變有紅斑、管腔出血、糜爛和潰瘍(圖1B),約75%的患者有斑塊狀分布。接受PD-1/L1抑制劑胃腸道不良反應(yīng)檢查的患者,上消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果異常者約為三分之二,其中有10.5%出現(xiàn)壞死性胃炎(圖1C)。

圖1.內(nèi)鏡特征。
PD-1/L1抑制劑相關(guān)小腸結(jié)腸炎(B),
左結(jié)腸有深層潰瘍。
PD-1/L1抑制劑相關(guān)嚴(yán)重胃炎(C),
箭頭表示深層潰瘍。

如何治療胃腸道不良反應(yīng)?

一旦發(fā)現(xiàn)患者接受免疫治療后出現(xiàn)腹瀉/結(jié)腸炎,應(yīng)進(jìn)行包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù),血清電解質(zhì)分析在內(nèi)的檢查,并檢測(cè)糞便內(nèi)是否有腸道病原體和艱難梭菌毒素。

但值得注意的是,在一項(xiàng)44例疑似PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)患者中,在轉(zhuǎn)診到消化科后,有一半的患者發(fā)現(xiàn)是其他病因,其中包括非小細(xì)胞肺癌腸轉(zhuǎn)移。

如同CTLA-4抑制劑,PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的結(jié)腸炎,多數(shù)患者亦可使用糖皮質(zhì)激素治療。約87.5%的急性結(jié)腸炎患者以及57%的顯微鏡下結(jié)腸炎患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效。多數(shù)上消化道炎癥患者(根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)是75%)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。出現(xiàn)嘔吐和厭食的患者,可能需要腸外營(yíng)養(yǎng)或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。部分糖皮質(zhì)激素難治性結(jié)腸炎患者可使用英夫利西單抗來(lái)改善,但相關(guān)數(shù)據(jù)較少。此外,美沙拉嗪,維多珠單抗(vedolizumab),托珠單抗和阿達(dá)木單抗-甲氨喋呤聯(lián)合治療也被報(bào)道能改善PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)。

PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng),(治療后)癥狀的消失時(shí)間從1.1個(gè)月到4.2個(gè)月不等,顯微鏡下結(jié)腸炎的病程通常較長(zhǎng)。

CTLA-4抑制劑和PD-1/L1抑制劑聯(lián)用

對(duì)小腸結(jié)腸炎的影響如何?

CTLA-4抑制劑(伊匹單抗)和PD-1抑制劑(納武利尤單抗)聯(lián)用時(shí),一半以上的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答,但免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的安全性也需要注意,且其安全性與伊匹單抗劑量有關(guān)。以伊匹單抗標(biāo)準(zhǔn)治療劑量 3 mg/kg(q3w)為例,當(dāng)其與納武利尤單抗 1 mg/kg(q3w)聯(lián)用時(shí),3 - 4級(jí)腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生率分別為9% - 10.7%和8% - 17%。但當(dāng)伊匹單抗減量(1 mg/kg;q3w,q6w或q12w)與納武利尤單抗聯(lián)用時(shí),僅有不到5%的患者出現(xiàn)3 - 4級(jí)胃腸道不良反應(yīng)。

聯(lián)用時(shí)的小腸結(jié)腸炎的癥狀表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征以及處理與上述PD-1/L1抑制劑及CTLA-4抑制劑相似。

一項(xiàng)在407例聯(lián)用伊匹單抗和納武利尤單抗治療的晚期黑色素瘤患者中進(jìn)行的安全性數(shù)據(jù)分析顯示,小腸結(jié)腸炎癥狀出現(xiàn)的平均時(shí)間約為5周,癥狀消失的平均時(shí)間約為3周。

腸道菌群在腸道炎癥中的作用,

對(duì)免疫治療抗腫瘤反應(yīng)的影響如何?

很多腫瘤和宿主因素,均會(huì)影響機(jī)體的抗腫瘤免疫和免疫治療的療效。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道菌群與免疫治療的抗腫瘤應(yīng)答有關(guān),并影響免疫治療導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎的發(fā)展。

多項(xiàng)研究報(bào)道了腸道菌群的構(gòu)成與PD-1/L1抑制劑應(yīng)答之間的關(guān)系。研究表明,接受過(guò)抗生素治療的患者其抗PD-1治療效果較差。與無(wú)應(yīng)答者相比,應(yīng)答者的腸道菌群中厚壁菌門(比如艾克曼菌屬Akkermansia 和另枝菌屬Alistipes)的占比較高。

糞便移植研究表明,嗜粘蛋白-艾克曼菌(A. muciniphila)和海氏腸球菌(Enterococcus hirae)能增強(qiáng)抗PD-1療效。

另有研究表明,抗PD-1應(yīng)答與腸道菌群的組成有關(guān),但與口腔微生物無(wú)關(guān)。腸道菌群在應(yīng)答者中更多樣。應(yīng)答者的腸道菌群富含梭菌目、棲糞桿菌屬(Faecalibacterium genus),而無(wú)應(yīng)答者的腸道菌群富含擬桿菌目、多形擬桿菌(B. thetaiotaomicron),大腸桿菌(Escherichia coli)以及厭氧球菌屬(Anaerotruncus colihominis)。

綜合這些數(shù)據(jù),研究人員提出了一種假設(shè),見(jiàn)圖2。該圖展示了腸道菌群特征與抗PD-1療效之間的關(guān)系。

圖2. 腸道菌群與PD-1/L1抑制劑抗腫瘤應(yīng)答的假設(shè)關(guān)系。
左圖:抗PD-1應(yīng)答者,4個(gè)菌落從上到下依次為:
棲糞桿菌屬、海氏腸球菌、另枝菌屬、艾克曼菌屬
右圖:抗PD-1無(wú)應(yīng)答者,3個(gè)菌落從上到下依次為:
多形擬桿菌、大腸桿菌、厭氧球菌屬

免疫治療導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎與IBD有什么關(guān)系?

IBD(炎癥性腸?。┡c腸道菌群失衡有關(guān)。但目前尚不清楚,腸道菌群失衡是在IBD出現(xiàn)之前還是之后。目前的IBD理論認(rèn)為腸道菌群失衡是由遺傳和環(huán)境因素(比如西方飲食和反復(fù)使用抗生素)導(dǎo)致的,先于腸道炎癥。

CTLA-4抑制劑誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎與菌群失衡有關(guān),這種菌群失衡并不出現(xiàn)在腸道炎癥之前,而是伴隨出現(xiàn)。相反的情況確實(shí)已觀察到;腸道菌群富含共生菌的患者,其小腸結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)較高。
小結(jié)

1
PD-1/L1抑制劑引起的胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)較常見(jiàn),且臨床表現(xiàn)多樣。
2
免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的包括小腸結(jié)腸炎在內(nèi)的胃腸道不良反應(yīng)可予以糖皮質(zhì)激素治療,嚴(yán)重者可能需要使用英夫利西單抗。治療后胃腸道癥狀多在一個(gè)月后緩解。
3
近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失衡與免疫治療的抗腫瘤反應(yīng)有關(guān),且會(huì)影響免疫治療導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎的發(fā)展。
4
這一發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤治療開辟了新視角,未來(lái)有望通過(guò)改變腸道菌群來(lái)提高免疫治療的療效和安全性。
 參考文獻(xiàn) 
Soularue E, Lepage P, Colombel JF, et al. Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Gut. 2018 Nov;67(11):2056-2067.

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